Cette année 2023 restera dans les mémoires comme celle au cours de laquelle toutes les promesses faites dans la technologie d’édition génétique CRISPR ont commencé à se réaliser. L’approbation du premier médicament qui l’utilise, Casgevy, a été suivie de résultats préliminaires dans les essais cliniques d’un autre qui modifie directement notre génome. Ils sont prometteurs mais ne sont pas sans controverse.
Alors que Casgevy, homologué en novembre au Royaume-Uni, Elle repose sur l’extraction de cellules souches sanguines pour les modifier et les réinjecter. Chez l’individu, une fois son système immunitaire réinitialisé, Verve-101 modifie l’ADN des cellules humaines directement dans le corps de la personne.
L’idée des scientifiques de Verve Therapeutics, le laboratoire à l’origine de ce médicament, est de désactiver le gène PCSK9 dans les cellules hépatiques, qui régule les taux de cholestérol LDL (appelé « mauvais » cholestérol) dans le sang. Donc, une seule injection de Verve-101 peut maintenir le cholestérol LDL à un niveau bas de façon permanente.
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Cependant, les résultats rapportés chez les 10 premiers patients ayant reçu le médicament indiquent également trois événements indésirables graves, dont l’un a entraîné la mort, même si cela n’est probablement pas dû à l’effet du médicament mais à l’évolution naturelle de la maladie. .
Ces patients souffrent d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une maladie qui provoque des taux extrêmement élevés de mauvais cholestérol dans le sang. En conséquence, Les patients ont tendance à accumuler rapidement des plaques de cholestérol, ce qui les expose à un risque élevé d’infarctus du myocarde.accident vasculaire cérébral et autres problèmes cardiovasculaires.
De plus, il s’agissait de personnes atteintes d’une maladie athéroscléreuse établie et qui recevaient la dose maximale d’un traitement hypolipidémiant standard. En conclusion, ils couraient un risque élevé de développer des événements cardiovasculaires mortels.
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En injectant Verve-101, les chercheurs visaient à apporter des modifications permanentes aux cellules hépatiques des individus, en désactivant le gène PCSK9 en modifiant directement le génome des cellules.
Alors que la technologie CRISPR classique repose sur l’utilisation de cet outil pour couper l’ADN et introduire ensuite la modification souhaitée, ici directement Les nucléotides sont altérés sans briser la structure en double hélice dans laquelle est organisée notre information génétique.. Il s’agit d’une technologie connue sous le nom d’« édition de base ».
Altérations du génome
Des expériences sur des dons de cellules hépatiques humaines et de primates non humains ont montré que l’édition est propre, c’est-à-dire qu’elle ne génère pas d’altérations à d’autres points du génome, ce qui est crucial pour la sécurité de la technologie CRISPR (et l’une des raisons pour lesquelles les essais avec les thérapies d’édition génétique se développent très lentement).
De plus, d’autres expériences sur des animaux ont montré que les changements introduits dans le corps ne sont pas transmis aux descendantsune autre des grandes préoccupations de la technologie d’édition génétique.
L’étude « cœur-1 », la première dans laquelle des cellules humaines sont génétiquement modifiées « in vivo » (c’est-à-dire dans le corps lui-même), est la phase 1b, qui vise à vérifier la sécurité du médicament et la dose tolérée, comme ainsi que des preuves préliminaires de son efficacité.
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Pour cette raison, sur les 10 patients impliqués, seuls quatre ont reçu le médicament à des doses présentant un potentiel thérapeutique. Chez les deux patients traités avec 0,45 mg par kilogramme de poids, la protéine PCSK9 a été réduite de 59 % et 84 %. Les taux de cholestérol sanguin ont été réduits respectivement de 39 % et 48 %.
Un patient qui a reçu la dose maximale, 0,6 mg par kilogramme de poids, a réduit ses taux de PCSK9 de 47 % et ses taux de cholestérol LDL de 55 % sur six mois, lorsque les premières données ont été collectées (l’essai est prévu pour durer une année entière).
« Les récepteurs LDL dans le foie sont responsables du nettoyage ou de la purification des particules de cholestérol LDL dans le sang », explique-t-il. Christophe Morales, endocrinien et vocal de la Société espagnole pour l’étude de l’obésité. « PCSK9 dégrade ce récepteur LDL. En inhibant la protéine, le récepteur vit deux fois plus longtemps et, par conséquent, le cholestérol sanguin est réduit de moitié. »
Un espoir controversé
Morales était présent à la réunion de l’American Heart Association où ces résultats ont été présentés pour la première fois. « De nombreuses études supplémentaires sont nécessaires mais, si le potentiel thérapeutique est confirmé, ce serait une révolution dans le traitement de l’hypercholestérolémie. »
PCSK9 est une cible connue des laboratoires pharmaceutiques. Il y a quelques années sont apparus les premiers anticorps monoclonaux qui bloquaient sa fonction. Le patient reçoit une perfusion tous les 15 jours pour contrôler son LDL.
Récemment, le soi-disant « vaccin contre le cholestérol », Inclisirán, est apparu. « Il s’agit d’une technologie ARN, similaire à celle des vaccins Covid », explique Morales. « Cela fait taire le gène pendant six mois, bloquant la production de protéine PCSK9. »
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S’il se confirme, le pas franchi par Verve-101 serait « petit pour l’homme mais grand pour l’humanité », paraphrase le médecin. Donner un médicament tous les six mois permettrait de guérir la maladie : une seule administration à vie.
« Mais ce sera une révolution non seulement pour l’hypercholestérolémie mais pour l’ensemble de la médecine », car cela ouvrira la voie à la guérison de nombreuses maladies basées sur le dysfonctionnement d’un seul gène.
L’espoir généré par le médicament s’accompagne également de controverses. Des événements indésirables graves sont survenus chez des personnes ayant reçu des doses thérapeutiques. L’un d’eux était un arrêt cardiaque cinq semaines après la perfusion du médicament. Le patient est décédé, mais un comité d’évaluation a conclu que la cause était l’état avancé de la maladie et non le médicament.
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Cependant, un infarctus du myocarde chez un autre patient a été lié au médicament, car il s’est produit le lendemain de son administration. Cela fait que, le lendemain de la présentation des résultats, le prix de Verve Therapeutix a chuté en bourse.
S’agissant d’une modification permanente des cellules humaines, le laboratoire prévoit de poursuivre la surveillance des individus pendant 14 ans. « Les agences de réglementation n’approuveront rien qui ne dispose pas de données de sécurité à long terme », explique Morales.
L’étude est une preuve de concept. Le laboratoire prévoit de démarrer la phase 2 de l’essai (augmentant le nombre de patients) en 2025 et de l’étendre non seulement aux patients à risque mais également aux phases antérieures de la maladie.
Morales estime qu’il faudra encore des années avant qu’une thérapie de ce type reçoive le feu vert réglementaire, mais « Cela va être un saut qualitatif en médecine. Cela nous fait tous halluciner, cette nouvelle médecine est ce que nous devrons pratiquer à l’avenir. Cela ressemble à de la science-fiction mais c’est réel. »
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