La thérapie génique restaure la vision en faible lumière chez les chiens atteints d’une forme congénitale de cécité nocturne

Les personnes atteintes de cécité nocturne stationnaire congénitale (CSNB) sont incapables de distinguer les objets dans des conditions de faible luminosité. Cette déficience présente des défis, en particulier lorsque l’éclairage artificiel n’est pas disponible ou lors de la conduite de nuit.

En 2015, des chercheurs de la Penn’s School of Veterinary Medicine ont appris que les chiens pouvaient développer une forme de cécité nocturne héréditaire présentant de fortes similitudes avec la maladie chez l’homme. En 2019, l’équipe identifié le gène responsable.

Aujourd’hui, dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences, ils ont rapporté une avancée majeure : une thérapie génique qui rend la vision nocturne aux chiens nés avec le CSNB. Le succès de cette approche, qui cible un groupe de cellules profondes dans la rétine appelées cellules bipolaires ON, représente une étape importante vers un objectif de développement d’un traitement pour les chiens et les personnes atteintes de cette maladie, ainsi que d’autres problèmes de vision qui impliquent ON fonction cellulaire bipolaire.

Les chiens atteints de CSNB qui ont reçu une seule injection de la thérapie génique ont commencé à exprimer la protéine LRIT3 saine dans leur rétine et ont pu naviguer avec compétence dans un labyrinthe dans une lumière tamisée. Le traitement semble également durable, avec un effet thérapeutique soutenu durant un an ou plus.

« Les résultats de cette étude pilote sont très prometteurs », déclare Keiko Miyadera, auteur principal de l’étude et professeur adjoint à Penn Vet. « Chez les personnes et les chiens atteints de cécité nocturne stationnaire congénitale, la gravité de la maladie est constante et inchangée tout au long de leur vie. Et nous avons pu traiter ces chiens comme des adultes, entre 1 et 3 ans. Cela rend ces résultats prometteurs et pertinents pour la population de patients humains, car nous pourrions théoriquement intervenir même à l’âge adulte et constater une amélioration de la vision nocturne. »

Dans les travaux antérieurs, l’équipe Penn Vet, travaillant en collaboration avec des groupes du Japon, d’Allemagne et des États-Unis, a découvert une population de chiens atteints de CSNB et a déterminé que des mutations dans le LRIT3 gène étaient responsables de la déficience visuelle nocturne des chiens. Le même gène a également été impliqué dans certains cas de CSNB humain.

Cette mutation affecte la fonction des cellules bipolaires ON, mais contrairement à certaines maladies cécitantes, la structure globale de la rétine dans son ensemble est restée intacte. Cela a donné à l’équipe de recherche l’espoir que fournir une copie normale du LRIT3 Le gène pourrait restaurer la vision nocturne des chiens affectés.

Pourtant, alors que les chercheurs de Penn Vet de la Division des thérapies rétiniennes expérimentales ont développé des thérapies géniques efficaces pour une variété d’autres troubles cécitants, aucun de ces traitements antérieurs n’a ciblé les cellules bipolaires ON, situées profondément dans la couche médiane de la rétine.

« Nous sommes entrés dans le no man’s land de la rétine avec cette thérapie génique », déclare William A. Beltran, co-auteur et professeur à Penn Vet. « Cela ouvre la porte au traitement d’autres maladies qui affectent les cellules bipolaires ON. »

Les chercheurs ont surmonté l’obstacle du ciblage de ces cellules relativement inaccessibles grâce à deux découvertes clés. Tout d’abord, grâce à un processus de dépistage rigoureux mené en collaboration avec des collègues de l’Université de Californie à Berkeley, dirigée par John Flannery et de l’Université de Pittsburgh dirigée par Leah Byrne, ils ont identifié un vecteur pour la santé LRIT3 gène qui permettrait au traitement d’atteindre les cellules visées. Et, deuxièmement, ils ont associé le gène sain à un promoteur – la séquence génétique qui aide à initier la « lecture » du gène thérapeutique – qui agirait de manière spécifique à la cellule.

« Les thérapies antérieures sur lesquelles nous avons travaillé ciblaient les photorécepteurs ou les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien », explique le co-auteur Gustavo D. Aguirre, professeur à Penn Vet. « Mais le promoteur que nous utilisons ici est très spécifique pour cibler les cellules bipolaires ON, ce qui permet d’éviter les effets potentiels hors cible et la toxicité. »

Les chercheurs soupçonnent que la restauration de la fonction LRIT3 Le gène permet aux signaux de traverser les cellules photoréceptrices vers les cellules bipolaires ON. « LRIT3 est exprimé au bout des « doigts » de ces cellules », explique Beltran. « L’introduction de ce transgène permet essentiellement aux deux cellules de se serrer la main et de communiquer à nouveau.

Une question ouverte est de savoir si cibler à la fois les cellules photoréceptrices et les cellules bipolaires ON pourrait conduire à des améliorations encore plus importantes de la vision nocturne. D’autres groupes de recherche étudiant ces conditions chez la souris ont ciblé la thérapie sur les cellules photoréceptrices et ont trouvé une certaine vision à restaurer, suggérant une voie possible pour améliorer les effets de la thérapie génique.

Et bien que la thérapie ait permis une récupération fonctionnelle – les chiens pouvaient naviguer dans un labyrinthe lorsque leur œil traité était découvert mais pas lorsqu’il était couvert – la copie saine du gène n’était exprimée que dans 30% des cellules bipolaires ON. Dans les travaux de suivi, les chercheurs espèrent augmenter cette adoption.

« Nous avons eu beaucoup de succès dans cette étude, mais nous avons vu certains chiens récupérer mieux que d’autres », explique Miyadera. « Nous aimerions continuer à travailler pour maximiser le bénéfice thérapeutique tout en garantissant la sécurité. Et nous avons vu que ce traitement est durable, mais est-il à vie après une injection ? C’est quelque chose que nous aimerions savoir. »

L’équipe prévoit également de modifier la thérapie pour utiliser la version humaine du LRIT3 gène, une étape nécessaire vers la traduction du traitement pour les personnes atteintes de CSNB avec un éventuel essai clinique.