La résistance aux antimicrobiens (RAM) continue d’augmenter à l’échelle mondiale, avec des taux de RAM chez la plupart des agents pathogènes en augmentation et menaçant un avenir dans lequel les procédures médicales quotidiennes pourraient ne plus être possibles et où des infections que l’on pensait traitées depuis longtemps pourraient à nouveau tuer régulièrement. Il est donc essentiel de disposer de nouveaux outils pour lutter contre la RAM.
Une nouvelle revue de recherche au congrès de cette année Congrès mondial ESCMID (anciennement ECCMID – Barcelone, 27-30 avril) montre comment la dernière technologie d’édition génétique CRISPR-Cas peut être utilisée pour contribuer à modifier et à attaquer les bactéries RAM. La présentation est assurée par le Dr Rodrigo Ibarra-Chávez, Département de biologie, Université de Copenhague, Danemark.
La technologie d’édition génétique CRISPR-Cas est une méthode révolutionnaire en biologie moléculaire qui permet de modifier avec précision le génome des organismes vivants. Cette technique révolutionnaire, qui a valu à ses inventrices, Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, le prix Nobel de chimie en 2020, permet aux scientifiques de cibler et de modifier avec précision des segments spécifiques de l’ADN (code génétique) d’un organisme.
Fonctionnant comme des « ciseaux » moléculaires guidés par l’ARN guide (ARNg), CRISPR-Cas peut couper l’ADN à des endroits désignés. Cette action facilite soit la suppression de gènes indésirables, soit l’introduction de nouveau matériel génétique dans les cellules d’un organisme, ouvrant ainsi la voie à des thérapies avancées.
Le Dr Ibarra-Chávez déclare : « Pour combattre le feu par le feu, nous utilisons les systèmes CRISPR-Cas (un système d’immunité bactérienne) comme stratégie innovante pour induire la mort des cellules bactériennes ou interférer avec l’expression de la résistance aux antibiotiques – les deux sont prometteurs en tant que nouvelles séquences spécifiques. ciblé les « antimicrobiens ».
L’un de leurs travaux consiste à créer des systèmes guidés contre les gènes de résistance aux antimicrobiens qui pourraient traiter les infections et empêcher la dissémination des gènes de résistance.
Les éléments génétiques mobiles (MGE) sont des parties du génome bactérien qui peuvent se déplacer vers d’autres cellules hôtes ou également être transférées vers une autre espèce. Ces éléments pilotent l’évolution bactérienne via un transfert horizontal de gènes. Le Dr Ibarra-Chávez explique à quel point la réutilisation des éléments génétiques mobiles (MGE) et le choix du mécanisme d’administration impliqué dans la stratégie antimicrobienne sont importants pour atteindre la bactérie cible.
Un phage est un virus qui infecte les bactéries, et il est également considéré comme MGE, car certains peuvent rester dormants dans la cellule hôte et se transférer verticalement. Les MGE utilisés par son équipe sont des phages satellites, qui sont des parasites des phages.
Il dit : « Ces « phages satellites » détournent des parties des particules virales des phages pour assurer leur transfert vers les cellules hôtes. Contrairement aux phages, les satellites peuvent infecter les bactéries sans les détruire, offrant ainsi un changement radical par rapport aux méthodes existantes impliquant des phages et donc développer un arsenal de particules virales pouvant être utilisées en toute sécurité pour des applications telles que la détection et la modification via la délivrance de gènes.
« Les particules de phage sont très stables et faciles à transporter et à appliquer en milieu médical. Il est de notre devoir de développer des lignes directrices sûres pour leur application et de comprendre les mécanismes de résistance que les bactéries peuvent développer. »
Les bactéries peuvent développer des mécanismes pour échapper à l’action du système CRISPR-Cas et les vecteurs de distribution peuvent être vulnérables aux défenses anti-MGE. Ainsi, l’équipe du Dr Ibarra-Chávez et d’autres développent l’utilisation d’anti-CRISPR et d’inhibiteurs de défense dans les charges utiles de livraison pour contrer ces défenses, afin de permettre au CRISPR d’arriver et d’attaquer les gènes AMR dans la cellule.
Le Dr Ibarra-Chávez explique également comment les stratégies combinées utilisant les systèmes CRISPR-Cas pourraient favoriser la sensibilité aux antibiotiques dans une population bactérienne cible. Les phages exercent une pression sélective particulière sur les cellules AMR, ce qui peut améliorer l’effet de certains antibiotiques. De même, en utilisant CRISPR-Cas en combinaison avec des phages et/ou des antibiotiques, il est possible de supprimer les mécanismes de résistance que les bactéries infectieuses peuvent développer en ciblant ces gènes de virulence/résistance, rendant ces thérapies plus sûres.
Il explique : « Les bactéries sont particulièrement douées pour s’adapter et devenir résistantes. Je crois que nous devons être prudents et essayer d’utiliser des stratégies combinatoires pour éviter le développement de résistances, tout en surveillant et en créant des lignes directrices pour les nouvelles technologies.
Le Dr Ibarra-Chávez s’est principalement concentré sur la lutte contre la résistance de Staphylococcus aureus et d’Escherichia coli. Désormais, en collaboration avec le professeur Martha Clokie et le professeur Thomas Sicheritz-Pontén, son équipe traitera l’infection nécrosante des tissus mous par les streptocoques du groupe A (bactéries mangeuses de chair) en utilisant les approches combinées décrites ci-dessus.
Fourni par la Société européenne de microbiologie clinique et de maladies infectieuses