Des chercheurs de l’Institut Téléthon San Raffaele de thérapie génique de Milan (Italie) ont réussi réduire de moitié la concentration de cholestérol circulant dans le sang de souris de laboratoire avec une seule intervention thérapeutique. Utilisant une technologie d’édition génétique basée sur CRISPR-Cas, ils expliquent dans un article publié dans la revue Nature, ont réussi à faire taire l’expression du gène PCSK9. Le taux de cholestérol est ainsi resté réduit jusqu’à un an après le traitement.
« Le gène PCSK9 est une cible attractive pour contrôler le taux de cholestérol dans le sang, dont les concentrations élevées augmentent considérablement le risque de développer des maladies cardiovasculaires, comme l’athérosclérose, qui peuvent conduire à une crise cardiaque ou à un infarctus du myocarde », explique Lluís Montoliu, chercheur au Centre national de biotechnologie ( CNB-CSIC) et au CIBERER-ISCIII, dans des déclarations au Science Media Centre : « La protéine PCSK9 favorise la dégradation du récepteur cellulaire. lipoprotéines de basse densité (LDL, dans son acronyme en anglais) ».
Ces LDL, qui transportent le cholestérol dans le sang, correspondent à ce que l’on appelle le « mauvais cholestérol », par opposition aux HDL qui l’éliminent des parois artérielles. « Le récepteur LDL se trouve dans les cellules hépatiques. En l’absence de PCSK9, la quantité de récepteur LDL augmente (qui n’est plus dégradé) et est donc capable de éliminer davantage de LDL circulant du sangce qui finit par entraîner une diminution notable du cholestérol sanguin », précise Montoliu.
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Bien qu’initialement développé pour « couper » des séquences génétiques, CRISPR-Cas a permis de créer les outils de édition épigénétique. Ils ne modifient pas l’ADN, mais se lient plutôt à séquences spécifiques du génome pour modifier l’expression des gènes voisins. « Parmi les trois types d’éditeurs épigénétiques utilisés par ces chercheurs (dCas9, TALE et ZFP), ceux qui ont le mieux fonctionné pour eux ont été les ZFP, avec lesquels ils ont réalisé la plupart de leurs expériences », explique Montoliu.
Les éditeurs épigénétiques ont été livrés à l’aide de nanoparticules lipidiques, comme celles qui encapsulent l’ARN messager dans les vaccins Moderna et Pfizer/BioNTech Covid, et est intervenu dans les cellules du foie, où est exprimé le gène PCSK9 qu’ils voulaient faire taire. « Cette proposition thérapeutique innovante ne modifie pas le génome mais seulement le fonctionnement des gènes et c’est là son grand avantage par rapport à d’autres traitements similaires », se félicite le chercheur.
Cependant, l’essai dirigé par Angelo Lombardo est une étude préclinique sur des modèles animaux, qui doit céder la place à d’autres études sur des macaques et à l’essai clinique correspondant pour évaluer si le succès thérapeutique actuellement obtenu chez la souris peut être reproduit. Les phases suivantes doivent d’abord consister à tester le traitement chez des primates non humains, et en cas de succès, proposer un essai auprès de patients dans les conditions requises de « sécurité et d’efficacité ».
Montoliu rappelle que d’autres approches thérapeutiques ont utilisé CRISPR-Cas pour modifier l’ADN, interrompant ainsi le traitement normal du cholestérol. Cette thérapie est déjà évaluée dans des essais cliniques chez des patients atteints de hypercholestérolémie familiale, après avoir été validé chez l’animal. « Cependant, certains problèmes sont survenus qui soulèvent des questions sur la sécurité de ces traitements », prévient-il. « Deux patients traités sur dix ont subi une crise cardiaque. l’un d’eux est mort« .
Pour cette raison, « il est prometteur de découvrir qu’il existe d’autres moyens d’inactiver le gène PCSK9 qui ne nécessitent pas de modification de l’ADN« , se félicite le chercheur. » C’est l’objectif principal de cette nouvelle étude qui utilise les éditeurs épigénétiques ZFP, même si les résultats positifs n’ont été démontrés, pour l’instant, que chez la souris. Ces expériences doivent maintenant être validées chez les macaques et enfin, si tout ce qui précède est correct, chez les patients », conclut-il.
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