von Christoffer Vinther Sørensen, Andreas Hougaard Laustsen, Bruno Lomonte und Julián Fernández, Die Unterhaltung
Schlangenbisse töten über 100.000 Menschen pro JahrHunderttausende Überlebende bleiben mit langfristigen Behinderungen wie Amputationen zurück.
Afrika, Asien und Lateinamerika sind die am stärksten betroffenen Regionen. Die giftigsten Schlangen in Afrika sind die Schwarze Mamba, Kobras sowie die Sägeschuppen- und Teppichotter. In Asien sind die Indische Kobra, die Rüsselotter, die Sägeschuppenotter und der Krait am giftigsten.
In den Regionen Mittelamerika und Nordsüdamerika ist die giftige Grubenotter Bothrops asper ist für die meisten tödlichen und schädlichen Bisse verantwortlich.
Wir sind Gift- und Gegengiftspezialisten und haben vier Jahre lang einen therapeutischen Antikörper entwickelt, um die Auswirkungen der Bisse der Grubenotter zu mildern. Wir waren sicher, dass wir alle Standards für ein wirksames, sicheres und wirksames Gegengift erfüllt hatten. Doch bei der letzten Hürde wir realisierten Der Antikörper neutralisierte die Giftstoffe der Schlange nicht, sondern verstärkte sie und verschlimmerte die Wirkung des Giftes.
Das war zunächst natürlich sehr enttäuschend. Aber es war auch eine wertvolle Lektion. Durch die Meldung dieser neuen Art und Weise, wie künftige Gegengifte versagen können, haben wir ein Problem damit hervorgehoben aktuelle Empfehlungen zur Prüfung von Gegengiften das war bisher verborgen.
Unsere Lektion wird wahrscheinlich einen viel größeren Einfluss auf die Entwicklung von Behandlungen gegen Schlangenbisse haben, als wenn der Antikörper ein Erfolg gewesen wäre, denn die Entdeckung wird Gegengiftforschern helfen, ihre Bemühungen zu konzentrieren, damit sie nicht wie wir an der letzten Hürde scheitern.
Wir entwickeln unser Gegengift
Ein großer Prozentsatz des Giftes von B. asper besteht aus starken muskelschädigenden Molekülen, den sogenannten Phospholipasen A₂ (PLA₂s), und PLA₂-ähnlichen Toxinen. Diese haben schwere Auswirkungenwas häufig zu irreversiblen Schäden und Behinderungen führt.
Von besonderer Bedeutung ist Myotoxin II, ein beeindruckendes PLA₂-ähnliches Toxin im Arsenal von B. asper. Die genauen Mechanismen, die der Wirkung von Myotoxin II zugrunde liegen, sind nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, dass es seine Wirkung lokal entfaltet, sich an Muskelfasern bindet und Muskelschäden auslöst. Diese lokalisierte Wirkung stellt eine Herausforderung für herkömmliche Gegengiftbehandlungen dar.
Wir haben versucht, menschliche monoklonale Antikörper zu entwickeln, die auf dieses membranzerstörende Myotoxin II abzielen und es neutralisieren. In den ersten vier Jahren unseres Forschungsprojekts zeigten die von uns entdeckten Antikörper immer wieder beeindruckende Wirkungen bei der Neutralisierung von Myotoxin II.
Selbst bei Tests an lebenden Mäusen unter Verwendung des aktuellen Goldstandards für Gegengifttests zeigten die Antikörper kontinuierlich eine beeindruckende Neutralisierung. Für unseren vielversprechendsten Antikörper wollten wir jedoch noch einen Schritt weiter gehen und ein Experiment durchführen, das eher einer menschlichen Vergiftung ähnelt, bei der der Antikörper nach der Injektion des Giftes injiziert wird.
Die Ergebnisse dieses zusätzlichen Experiments waren gleichermaßen enttäuschend und überraschend. Unser vielversprechendster Antikörper in diesem letzten Experiment hat seine toxinneutralisierende Wirkung stattdessen in eine toxinverstärkende Wirkung geändert, wie wir es getan haben in einer Forschungsarbeit dokumentiert.
Die Ergebnisse waren so überraschend, dass wir beschlossen, das Experiment sofort zu wiederholen. Wir dachten, dass etwas schief gelaufen sein muss, zum Beispiel, dass der Antikörper oder andere Materialien schlecht geworden sind. Die Ergebnisse blieben jedoch die gleichen.
Dieses merkwürdige Phänomen, das wir als „antikörperabhängige Verstärkung der Toxizität“ bezeichnen, stellt eine neuartige Entdeckung in der Toxinimmunologie dar. Ähnliche Phänomene wurden in anderen Zusammenhängen beobachtet, beispielsweise bei giftige Pilze Und Bakterientoxineaber noch nie zuvor mit Giftstoffen aus dem Tierreich.
Weitere Studien sind erforderlich, um vollständig zu verstehen, was die antikörperabhängige Verstärkung der Toxizität verursacht.
Neubewertung präklinischer Modelle
Es gibt gute Nachrichten über diesen Misserfolg. Es ist eine Chance für Gegengiftforscher auf der ganzen Welt, unabhängig davon, mit welcher Schlangenart sie arbeiten, ihre präklinischen Modelle (wie die) neu zu bewerten aktuelles Goldstandardmodell).
Wir sind auch der Meinung, dass Antigiftforscher darüber nachdenken sollten, anspruchsvollere Experimente wie die in unserer Studie verwendeten einzubeziehen, die eher einem realen Vergiftungsfall ähneln. Auf diese Weise kann die Gemeinschaft der Gegengiftforscher den Prozess der Arzneimittelentdeckung rationalisieren. Dies wird die Identifizierung und Entwicklung sichererer und wirksamerer Behandlungen gegen Schlangenbisse beschleunigen.
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