Manchmal spielt Zufall – oder einfach nur Glück – immer noch eine entscheidende Rolle bei wissenschaftlichen Entdeckungen. Kürzlich experimentierte ein Team von Chemikern mit einem biokatalytischen Prozess, um eine Cyclopropanierungsreaktion auszulösen, die komplizierte Molekülstrukturen ergibt, die in verschiedenen Arzneimitteln und anderen natürlichen Prozessen verwendet werden, als etwas Ungewöhnliches passierte: Ein Becher mit einer Flüssigkeit, die eigentlich trübe rot hätte werden sollen, wurde hell stattdessen grün.
Das Team – zu dem neben Forschern des Stevens Institute of Technology auch Kollegen aus Oxford, Cornell, Rochester und der University of Texas gehörten – hat dies getan veröffentlicht ihre Erklärung des ungewöhnlichen Ergebnisses in Naturkommunikation. Ihre wichtigste Erkenntnis: Selbst wenn chemische Reaktionen scheinbar gut verstanden sind, geht die Natur manchmal den malerischen Weg.
„Es stellt sich heraus, dass man nicht davon ausgehen kann, dass nur ein chemischer Weg am Werk ist“, erklärt Dr. Yong Zhang, Professor an der Abteilung für Chemie und chemische Biologie an der Stevens University. „Als wir genauer hinsahen, stellten wir fest, dass eine unerwartete und völlig neue Chemie stattfand.“
Bei der betreffenden Reaktion wurden künstlich hergestellte Hämoproteine – wie Hämoglobin und Myoglobin, die Sauerstoff in unserem Blut und unseren Muskeln speichern und transportieren – als Katalysator für eine Carbentransferreaktion verwendet. Das Ziel: Mithilfe von Carben, einem äußerst reaktiven Molekül auf Kohlenstoffbasis, einen Cyclopropanring zu erzeugen, der dann zur Herstellung einer breiten Palette nützlicher Verbindungen, darunter einer Reihe wichtiger Antibiotika, verwendet werden könnte.
Die Verwendung von Hämoproteinen zum Auslösen dieser Reaktion ist attraktiv, da sie reichlich Fe als Metallzentrum enthalten und ungiftig, leicht zu optimieren und bei Raumtemperatur lebensfähig sind.
„Das ist genau das, was man braucht, um Medikamente sicher und günstig herzustellen“, erklärt Dr. Zhang. „Wenn sich jedoch herausstellt, dass Sie auch unerwartete Moleküle anderer Art produzieren, könnte dies zu Sicherheitsproblemen führen oder die Effizienz der Reaktion beeinträchtigen.“
Um die unerwartete chemische Reaktion zu verstehen, nutzten die Forscher eine Reihe modernster Techniken, um die zugrunde liegende Chemie zu erforschen, darunter fortschrittliche Berechnungsmethoden unter der Leitung von Dr. Zhang. Andere Forschungseinheiten verwendeten Techniken wie Mössbauer-Spektroskopie und Röntgenkristallographie, um Moleküle auf atomarer Ebene zu charakterisieren und in Kombination mit Berechnungen die genauen beteiligten Strukturen genau abzubilden.
Insgesamt ergab die Arbeit des Teams, dass zwar in vielen Fällen Cyclopropanringe über die beabsichtigte Hämoprotein-vermittelte Carbenreaktion gebildet wurden, aber auch eine Reihe anderer komplexer und unerwarteter Reaktionen stattfanden. In einigen Fällen ergaben rechnerische Methoden die Möglichkeit seltener Nebenreaktionen, die mehr Energie erforderten, als normalerweise bei einer Reaktion bei Raumtemperatur zur Verfügung steht. In anderen Fällen identifizierten Computer- und Beobachtungsmethoden mehrere konkurrierende Wege, über die eine Cyclopropanierung erfolgen könnte.
Bemerkenswerterweise führte ein alternativer Weg zur Bildung eines Myoglobin-Variantenkomplexes namens Mb-cIII – der seltsamen grünen Verbindung, die das Team ursprünglich in seinem Becherglas gefunden hatte. Weitere Untersuchungen zeigten, dass der Mb-cIII-Komplex die in der ursprünglichen Reaktion verwendeten Hämoproteinkatalysatoren auf natürliche Weise regenerierte und so die Fortsetzung der beabsichtigten Cyclopropanierungsreaktion ermöglichte.
„Was wir fanden, war keine Sackgasse, sondern eher ein Umweg“, sagte Dr. Zhang. „Es ist ein Zeichen dafür, dass diese wichtigen Reaktionen nicht einfach und linear ablaufen, sondern vielmehr ein komplexes Netzwerk verzweigter chemischer Wege.“
Die Fähigkeit des Teams, diese Wege zu entwirren und die gesamte Komplexität der Cyclopropanierungsreaktion zu beschreiben, dürfte wichtige zukünftige Forschungen zu Carben-basierten Reaktionen und Biokatalysatoren rationalisieren, sagt Dr. Zhang. Entscheidend ist, dass es auch zeigt, wie wertvoll es ist, sowohl rechnerische als auch experimentelle Methoden zur Erforschung chemischer Reaktionen einzusetzen und sicherzustellen, dass bei der Erforschung neuer Chemie alle möglichen Nebenreaktionen berücksichtigt werden.
„Als Wissenschaftler müssen wir aufgeschlossen bleiben“, sagt Dr. Zhang. „Wenn Sie davon ausgehen, dass Sie bereits genau verstehen, wie diese Prozesse funktionieren, dann schränken Sie Ihre Möglichkeiten ein, neue Dinge zu entdecken.“
Mehr Informationen:
Donggeon Nam et al., Mechanistische Mannigfaltigkeit in einer Hämoprotein-katalysierten Cyclopropanierungsreaktion mit Diazoketon, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43559-7