La structure des cellules, des tissus et des organes est maintenue par des molécules d’adhésion cellule-cellule qui relient les cellules opposées. Les cadhérines sont une classe de molécules d’adhésion cellule-cellule essentielles pour la formation et l’intégrité des tissus, et les défauts de la fonction des cadhérines provoquent diverses maladies (par exemple, l’invasion du cancer). La cadhérine dépasse de la surface cellulaire et se lie à une autre cadhérine sur une cellule opposée pour assurer l’adhésion cellule-cellule. Le processus de liaison à la cadhérine comprend principalement deux étapes de dimérisation : la formation de dimères X et la formation de dimères à échange de brins (SS-) des domaines extracellulaires (ectodomaines) de la cadhérine. Cependant, des interactions autres que celles impliquant la formation des dimères X et SS ont également été proposées, et le mécanisme de liaison précis de la cadhérine reste controversé.
Shigetaka Nishiguchi d’ExCELLS, Takayuki Uchihashi d’ExCELLS et de l’Université de Nagoya, et Tadaomi Furuta de Tokyo Tech ont appliqué la microscopie à force atomique à grande vitesse (HS-AFM) pour explorer le mécanisme de liaison des cadhérines. HS-AFM peut permettre la visualisation des structures et de la dynamique d’une seule molécule en solution à l’échelle du nanomètre avec une résolution temporelle inférieure à la seconde en touchant et en balayant directement la surface des protéines à travers une sonde à pointe acérée. HS-AFM a révélé que les cadhérines existaient sous forme de structures dimères multiples, qui, en fonction de leur morphologie, peuvent être classées en dimères en forme de W, de croix et de S.
En outre, les scientifiques ont effectué des analyses de modélisation mutationnelle et structurelle et ont découvert que les dimères en forme de W et de croix correspondaient aux dimères SS et aux dimères de type X connus et que le dimère en forme de S est une nouvelle conformation. Les processus de liaison des cadhérines directement visualisés par HS-AFM ont également révélé que le processus de dimérisation est terminé en une seconde grâce à la conversion dans les trois types de structures dimères susmentionnés. Sur la base de ces observations HS-AFM, les scientifiques ont émis l’hypothèse que le mécanisme de liaison progresse à travers le mouvement de glissement du dimère en forme de S suivi du mouvement de retournement du dimère X pour former le dimère SS, que l’on pense être le dernier dimère de cadhérine stable.
À ce jour, le mécanisme de liaison des cadhérines a été principalement étudié à l’aide d’analyses structurelles et de mesures de cellules et de solutions, qui ne peuvent analyser que les états de liaison reflétés par le grand nombre de cadhérines. La technique HS-AFM nouvellement appliquée a révélé les processus de liaison des cadhérines individuelles à une résolution de molécule unique, ce qui n’avait jamais été atteint auparavant. L’observation HS-AFM ouvrira la voie à une meilleure compréhension du mécanisme de liaison des cadhérines, qui est important pour l’organisation au niveau des tissus et des organes et les maladies liées à l’adhérence cellule-cellule.
La recherche a été publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
Structures dimères multiples et dimérisation par échange de brins de la E-cadhérine en solution visualisées par microscopie à force atomique à grande vitesse, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2208067119
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