Vérification du blocage des points de contrôle | biotechnologie naturelle

Cette année, Bristol Myers Squibb a approuvé Opdualag pour le mélanome métastatique ou inopérable – le premier nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) à arriver sur le marché en huit ans. Opdualag est une combinaison de relatlimab, un anticorps monoclonal IgG4 (mAb) qui se lie à LAG-3, et de nivolumab, le mAb IgG4 original de la société qui cible PD1. Comme d’autres ICI de nouvelle génération, Opdualag a été développé avec la compréhension que l’inhibition d’une deuxième cible de point de contrôle agirait en synergie avec l’antagonisme PD1. Bien que cette stratégie ait réussi contre LAG-3, elle a échoué dans plusieurs autres immunothérapies de nouvelle génération, dont beaucoup ont été développées en tant que thérapies combinées sans connaissance suffisante des biomarqueurs ou preuve convaincante de l’utilité clinique en tant que monothérapies. La réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a souligné le mois dernier la promesse des biomarqueurs d’étendre les ICI à une plus grande population de patients et de types de cancer.

Depuis l’approbation du premier ICI en 2011, le blocage des points de contrôle a transformé le traitement du cancer, en complément de la chirurgie, de la radiothérapie, de la chimiothérapie cytotoxique et des thérapies moléculairement ciblées. Il a amélioré les résultats dans certains des cancers les plus effrayants, notamment le mélanome agressif, le lymphome difficile à traiter et certains cancers du rein, du poumon et du foie. Avec plus de 65 approbations différentes de la Food and Drug Administration des États-Unis pour 20 néoplasmes différents, un total impressionnant de 5 683 études sont en cours pour les sept ICI de première génération commercialisés. Et pourtant, malgré toute cette activité, plus de 57 % de tous les patients atteints de cancer ne sont pas éligibles au blocage des points de contrôle ; dans 160 études, seuls 20,2 % de ces patients ont obtenu une réponse objective, avec seulement ~ 13 % des patients obtenant des réponses soutenues sur plusieurs années.

Une stratégie pour augmenter le nombre de répondeurs et la durée de la réponse a été de combiner les ICI avec des traitements anticancéreux ciblés pour synergiser l’effet thérapeutique. Par conséquent, les mAb anti-PD1 ou anti-PDL1 ont été traités avec des inhibiteurs des tyrosine kinases et de la poly (ADP-ribose) polymérase (pour induire l’apoptose cellulaire et la libération d’antigène), l’angiogenèse (pour améliorer l’inhibition du transport des lymphocytes à travers le système vasculaire tumoral), l’histone testée écrivains (pour déréprimer les signatures géniques réduites au silence dans les lymphocytes T appauvris) et le métabolisme de l’adénosine (pour réduire l’accumulation d’adénosine immunosuppressive). Cependant, selon une méta-analyse publiée plus tôt cette année, il n’y a aucune preuve « d’études de phase 3 que d’autres thérapies interagissent avec les ICI et améliorent leur activité ».

Les ICI médient leurs effets antitumoraux en perturbant le microenvironnement tumoral immunosuppresseur via l’expansion des CD4⁺ Cellules T effectrices (AcM anti-CTLA4) ou réanimation de CD8 infiltrant la tumeur⁺ Cellules T épuisées après activation antigénique chronique (AcM anti-PD1 ou anti-PDL1). Étant donné que certaines tumeurs sont résistantes à l’immunothérapie aux points de contrôle même avec un phénotype enflammé par les lymphocytes T, la recherche de combinaisons avec de nouveaux points de contrôle sur les cellules T épuisées (par exemple LAG-3, TIGIT, TIM3, VISTA et BTLA) et ainsi de suite intensifie les cellules T régulatrices (Neuropiline 1) ou des agonistes des récepteurs des lymphocytes T co-stimulants (par exemple GITR, OX40, 4-1BB et ICOS). Des études sont également en cours sur les combinaisons d’ICI avec des agents qui ciblent les cellules immunitaires innées (par exemple, les cellules tueuses naturelles, BATF3⁺ cellules dendritiques conventionnelles de type 1 ou macrophages) via des inhibiteurs de points de contrôle (membres de la famille KIR) ou de cytokines altérées (par exemple IL-2 ou IL-15) et des agonistes de récepteurs stimulateurs (récepteur IL-2, NKp46, CD16). , CD40 , TLR-3 et TLR-9), sans parler des thérapies cellulaires immunitaires adoptives des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR) et des vaccins contre le cancer.

Dans de nombreux cas, cependant, l’interaction complexe entre les voies de contrôle inhibitrices et stimulatrices, la nécessité d’une séquence temporelle de différentes interventions et les contributions d’une myriade d’acteurs cellulaires dans le milieu d’une tumeur solide hétérogène ont signifié que les monothérapies ICI de nouvelle génération ont n’a pas réussi à livrer. Le mois dernier, Roche a annoncé que son tiragolumab mAb anti-TIGIT – dont les premiers résultats cliniques ont enflammé le domaine en 2020 – « ne semble pas être thérapeutiquement pertinent » dans le cancer du poumon à petites cellules.

Compte tenu du roulement élevé des candidats ICI, il y a eu beaucoup de bruit à l’ASCO au sujet des biomarqueurs qui peuvent optimiser la sélection des patients. Un exemple particulièrement impressionnant est l’utilisation d’une instabilité élevée des microsatellites d’ADN (MSI-high) dans une étude de phase 1 d’un mAb anti-PD-1 destiné comme néoadjuvant (avant chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie) dans le cancer du rectum utilisé au stade 2- 3 ; Bien que seuls 12 patients se soient inscrits à l’étude, tous les patients atteints de MSI élevé ont répondu et sont restés en rémission jusqu’à deux ans.

Bien qu’un statut MSI élevé dans le cancer soit rare (3 à 4 %), les biomarqueurs immunitaires promettent une applicabilité plus large. Une présentation de l’ASCO décrivant une analyse rétrospective de patients subissant une immunothérapie PD-1/PD-L1 pour un cancer du poumon a rapporté que de faibles scores dans un panel « Immunoscore » (qui comprend des tumeurs basées sur CD8⁺ L’infiltration des lymphocytes T et l’expression de PD-L1) ont toutes récidivé dans les 45 jours, tandis que seulement un tiers des patients présentant des taux élevés ont rechuté dans les trois ans. De même, un algorithme de classification de l’expression de 12 gènes liés au système immunitaire s’est avéré utile pour prédire les répondeurs aux mAb anti-PD-1 dans une étude de phase 2 sur les tumeurs solides (y compris le cancer du sein triple négatif et le sarcome, qui ne répondent normalement pas ) était efficace pour les ICI). La combinaison de ce panel avec des mesures de l’ADN tumoral circulant a encore amélioré le pouvoir prédictif. Plusieurs autres marqueurs – une charge de mutation tumorale élevée (≥ 10 mutations par mégabase), des signatures géniques liées à l’interféron-γ et même le microbiome – ont été liés à la réponse ICI ou à la survenue d’effets secondaires à médiation immunitaire.

Ces résultats doivent tous être reproduits dans des études prospectives plus vastes. Et bien que les ICI soient parmi les thérapies anticancéreuses les plus testées, trop de ces études manquent de puissance, trop de mesures sont faussées par la neutralisation tumorale retardée de l’action des ICI, et la nature prolongée du blocage des points de contrôle signifie de longues attentes pour obtenir des réponses sur l’efficacité – d’où le besoin de conceptions expérimentales adaptatives, également souligné à l’ASCO. Mais avec une quantité croissante de données humaines collectées avant et après la thérapie ICI néoadjuvante, la puissance de la technologie unicellulaire et de la transcriptomique spatiale pour analyser les biopsies tumorales et liquides, et notre compréhension croissante de l’immunobiologie, les biomarqueurs promettent une meilleure voie clinique.