L’application de forces mécaniques au noyau cellulaire affecte le transport des protéines à travers la membrane nucléaire, une action qui contrôle les processus cellulaires et pourrait jouer un rôle clé dans plusieurs maladies telles que le cancer. Ces découvertes dessinent un nouveau scénario pour comprendre comment les forces mécaniques entraînent la progression du cancer et ouvrent les portes à la conception de techniques innovantes potentielles, à la fois diagnostiques et thérapeutiques. C’est la conclusion d’une étude publiée dans la revue Biologie Cellulaire Nature dirigé par le professeur Pere Roca-Cusachs, de la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l’Université de Barcelone, de l’Institut de nanosciences et de nanotechnologies de l’UB (IN2UB) et de l’Institut de bioingénierie de Catalogne (IBEC).
Les cellules du corps reçoivent des stimuli mécaniques de leur environnement et réagissent en conséquence en ce qui concerne les décisions sur comment et quand se développer, se déplacer et se différencier. Le processus est connu sous le nom de mécanotransduction et il est d’une importance cruciale pour la fonction cellulaire et pour la santé humaine.
L’étude révèle que l’application directe de la force au noyau peut affecter l’organisation spatiale de l’ADN et l’activité des protéines nucléaires, entre autres fonctions. Lorsque les cellules cancéreuses envahissent les organes et que des métastases apparaissent, celles-ci créent des forces physiques qui sont transmises au noyau cellulaire.
« La mécanotransduction nucléaire joue un rôle central dans la propagation du cancer en régulant la croissance tumorale, l’invasion et les métastases. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont encore assez inconnus. La principale raison est l’absence d’une technologie qui nous permette d’observer ce qui se passe à l’intérieur. le noyau cellulaire lorsqu’il est soumis à une force mécanique », note Pere Roca-Cusachs, maître de conférences au Département de biomédecine de l’UB et chercheur principal à l’IBEC.
L’étude décrit la découverte récente d’un mécanisme sous-jacent à la mécanosensibilité nucléaire, qui révèle comment l’application de forces physiques au noyau a un impact sur le transport des protéines à travers la membrane nucléaire et sur la distribution résultante entre le cytoplasme et le noyau.
« Il est largement connu que les forces mécaniques affectent l’expression des gènes. Notre étude révèle un mécanisme qui dévoile comment ce processus se déroule », notent les co-auteurs principaux Ió Andreu (IBEC) et Ignasi Granero (Faculté de médecine et des sciences de la santé et IBEC ).
Forcer le mouvement des protéines
Les protéines se déplacent du noyau vers le cytoplasme et vice-versa, à travers des structures spécifiques appelées complexes de pores nucléaires (NPC) de deux manières principales : diffusion passive et active. Le transport passif est rapide pour les petites protéines, mais il diminue progressivement à mesure que le poids moléculaire de la protéine augmente. Le processus actif de molécules plus grosses dépend des récepteurs de transport nucléaire qui interagissent avec ces facteurs en marquant des séquençages spécifiques appelés signaux de localisation nucléaire (NLS), pour les protéines entrant dans le noyau, ou signaux d’exportation nucléaire (NES), pour les protéines sortantes.
Les auteurs ont découvert que l’application de forces physiques au noyau améliore la perméabilité à travers le NPC, ce qui augmente le transport des molécules. De plus, ils ont constaté que la diffusion active augmente à une échelle plus élevée par rapport à la diffusion passive. Cette réponse différentielle entraîne des changements dans le transport des molécules à travers les NPC en fonction de la force appliquée.
Dans le cadre de l’étude, l’équipe a conçu des molécules mécanosensibles ajustant la diffusion passive à travers les NPC (modifiant leur poids moléculaire) et le transport actif (plaçant des séquençages spécifiques de NLS ou NES). En incluant un marqueur fluorescent dans ces molécules, ils ont généré des indicateurs fluorescents qui entrent ou sortent du noyau en réponse à la force.
Cette étude a été réalisée en collaboration avec le groupe sur la modélisation théorique dirigé par Barak Raveh (Hebrew University of Jerusalem) et Alberto Elosegui Artola (Francis Crick Institute, United Kingdom).
Grâce à la bonne optimisation et combinaison de ces molécules, les groupes dirigés par Pere Roca-Cuscahs et Xavier Trepat (Faculté de Médecine et des Sciences de la Terre, IBEC et CIBER de Bioingénierie, Biomatériaux et Nanomédecine—CIBER-BBN) veulent travailler sur l’émission de lumière des capteurs pour mesurer la mécanotransduction nucléaire grâce au suivi de sa localisation nucléaire.
Ion Andreu et al, L’application de la force mécanique au noyau régule le transport nucléocytoplasmique, Biologie Cellulaire Nature (2022). DOI : 10.1038/s41556-022-00927-7