Une nouvelle étude de l’Oregon Health & Science University a révélé comment les petites molécules au sein des bactéries interagissent avec les protéines, révélant un réseau de connexions moléculaires qui pourraient améliorer la découverte de médicaments et la recherche sur le cancer.
Le travail met également en évidence comment les méthodes et les principes appris des systèmes de modèles bactériens peuvent être appliqués aux cellules humaines, fournissant un aperçu de la façon dont les maladies comme le cancer émergent et comment elles pourraient être traitées. Les résultats sont publié Aujourd’hui dans le journal Cellule.
L’équipe de recherche multidisciplinaire, dirigée par Andrew Emili, Ph.D., professeur de biologie des systèmes et de sciences oncologiques à l’OHSU School of Medicine et OHSU Knight Cancer Institute, aux côtés de Dima Kozakov, Ph.D., professeur à l’Université Stony Brook University , a étudié Escherichia coli, ou E. coli, un organisme modèle simple, pour cartographier la façon dont les métabolites – les molécules de petite taille essentielles à la vie – interagissent avec des protéines clés telles que les enzymes et les facteurs de transcription. Ces interactions contrôlent les processus importants tels que la croissance cellulaire, la division et l’expression des gènes, mais comment ils influencent exactement la fonction des protéines n’est pas toujours clair.
L’équipe a utilisé des outils avancés comme la chimio-protéomique – développé dans le laboratoire Emili – et la modélisation structurelle basée sur l’intelligence artificielle – développée par le laboratoire de Kozakov – pour identifier près de 300 ligands, qui sont des molécules, et leurs sites de liaison sur La survie des bactéries.
Bien que cette étude se concentre sur E. coli, ses implications s’étendent bien au-delà des microbes.
« E. coli n’était qu’un système de modèle facile pour nous pour élaborer les plis », a déclaré Emili.
« Les microbes sont importants – ils sont la forme de vie prédominante sur Terre – mais ce que nous avons appris et la boîte à outils que nous avons construite peut être généralisée à d’autres systèmes, comme les humains. Et c’est là que ce travail devient particulièrement excitant. »
Les résultats sont particulièrement pertinents pour la recherche sur le cancer, où le métabolisme dans les cellules tumorales est souvent radicalement modifié par rapport aux cellules normales.
« Dans les cellules cancéreuses, le métabolisme est remarquablement modifié », a déclaré Emili. « Les gens ne pensent pas nécessairement aux conséquences moléculaires de cette dérégulation. Notre travail dans E. coli montre que les petites molécules interagissent dynamiquement avec de nombreuses protéines à l’intérieur des cellules et changent leur comportement. Dans les cellules cancéreuses, ces interactions pourraient être des moteurs majeurs de la croissance tumorale , prolifération et potentiellement même évasion immunitaire. «
Cette réalisation ouvre de nouvelles possibilités pour cibler le cancer. Les petites molécules pourraient influencer la façon dont les facteurs de transcription sont activés, modifier potentiellement les programmes d’expression génique et le remodelage de la biologie de la cellule cancéreuse. En comprenant ces interactions, les chercheurs espèrent identifier les vulnérabilités dans les cellules cancéreuses qui peuvent être exploitées pour le traitement.
Approche systématique
La méthodologie de l’étude remet également en question les processus traditionnels de découverte de médicaments, qui impliquent souvent le dépistage des bibliothèques chimiques massives pour identifier les composés qui affectent les protéines. Au lieu de cela, cette recherche se concentre sur l’identification des ligands natifs qui préfèrent naturellement se lier.
« Nous tournons en quelque sorte le processus sur sa tête », a déclaré Emili. « Au lieu de dépister au hasard, nous trouvons systématiquement les petites molécules que les protéines aiment intrinsèquement se lier. Cela nous donne un point de départ logique pour le développement de médicaments. »
En utilisant l’apprentissage automatique AI alimenté par la frontière du ministère de l’Énergie, l’un des superordinateurs les plus rapides du monde, l’équipe a cartographié comment les petites molécules se lient aux protéines sur des sites spécifiques. Cette précision structurelle au niveau atomique permet aux scientifiques de concevoir des composés synthétiques qui se lient de manière similaire mais plus étroitement, améliorant ou bloquant la fonction de la protéine.
« Pour le cancer, cela signifie que nous pourrions développer de petites molécules qui se lient aux facteurs de transcription, aux protéines kinases ou à d’autres cibles qui sont dérégulées dans les cellules tumorales, mais cela est également applicable à d’autres maladies telles que la neurodégénérescence, les conditions cardiovasculaires et les troubles métaboliques comme le diabète, » Dit Emili.
Au-delà du cancer, l’étude a des implications pour les antibiotiques et la compréhension du microbiome humain. De nombreuses bactéries expriment des protéines similaires qui partagent des sites de liaison conservés, ce qui signifie que les informations de cette étude pourraient aider à concevoir des médicaments qui ciblent les agents pathogènes nocifs sans nuire aux microbes bénéfiques.
« En identifiant les composés naturels qui se lient à une gamme de protéines régulateurs essentielles, ce travail peut conduire à la découverte de nouvelles cibles antimicrobiennes et à la conception de thérapies qui modulent mieux l’activité des protéines dans les cellules et les tissus infectés », a déclaré Emili.
Les antécédents d’Emili sont en tant que biologiste des systèmes et en protéomique fonctionnelle – explorant les rôles jouent les protéines dans les processus cellulaires. Son espoir est de collaborer avec des chercheurs de l’OHSU Knight Cancer Institute, son expertise peut être utilisée pour aider à la découverte de médicaments, en particulier l’interception précoce du cancer avant qu’elle ne devienne trop avancée à traiter.
« C’est le sujet de la découverte de médicaments », a déclaré Emili.
« Nous apprenons comment les petites molécules se lient aux protéines, et à partir de là, nous pouvons guider le développement rationnel de composés thérapeutiques. C’est une science axée sur la découverte conduisant à des applications réelles. »
Plus d’informations:
Hui Peng et al, Ligand Interaction Landage des facteurs de transcription et des enzymes essentielles chez E. coli, Cellule (2025). Doi: 10.1016 / j.cell.2025.01.003