Chaque fois qu’un nouveau médicament anticancéreux est annoncé, cela représente des centaines de chercheurs qui passent des années dans les coulisses à travailler pour concevoir et tester une nouvelle molécule. Le médicament doit être non seulement efficace, mais aussi aussi sûr que possible et facile à fabriquer – et ces chercheurs doivent choisir parmi des milliers d’options possibles pour sa structure chimique.
Mais la construction de chaque structure moléculaire possible pour les tests est un processus laborieux, même si les chercheurs veulent simplement changer un seul atome de carbone.
Une nouvelle technique publiée par des chimistes de l’Université de Chicago et la société pharmaceutique Merck & Co. dans la revue Science offre un moyen de sauter ce processus, permettant aux scientifiques de produire rapidement et facilement de nouvelles molécules d’intérêt.
« Cela vous permet de modifier une molécule complexe sans avoir à recommencer entièrement le processus de conception », a déclaré Mark Levin, professeur adjoint de chimie à UChicago et co-auteur de la nouvelle étude. « Notre espoir est d’accélérer la découverte en réduisant le temps et l’énergie consacrés à ce processus. »
Bulldozer la maison
Alors que les chercheurs envisagent une molécule, il y a de nombreux ajustements qu’ils pourraient vouloir tester. Attacher une paire d’atomes d’hydrogène au lieu d’atomes d’azote, par exemple, pourrait faciliter l’absorption du médicament par le corps. Peut-être que la suppression d’un atome de carbone réduirait un effet secondaire particulier. Mais fabriquer cette nouvelle molécule peut être étonnamment difficile.
« Même si cela ressemble à la surface à un petit interrupteur, il y a certaines choses qui ne peuvent pas être réparées sans revenir au début et repartir de zéro », a déclaré Levin. « Ce serait comme si vous parliez à un entrepreneur de refaire une salle de bain dans votre maison, et il dit: » Désolé, nous devrions raser toute la maison et recommencer. « »
Le laboratoire de Levin s’est donné pour objectif d’éviter ce processus laborieux et de permettre aux scientifiques d’apporter une ou deux modifications à une molécule presque finie.
Dans ce cas, ils voulaient être capables de couper une seule liaison d’une classe populaire et utile de molécules appelées oxydes de quinoléine et de les transformer en un autre type de molécule appelée indoles. « Essentiellement, nous voulons extraire un seul atome de carbone et laisser tout le reste connecté comme s’il n’avait jamais été là », a déclaré Levin.
Ils sont tombés sur une vieille technique des années 50-60 qui utilise la lumière pour catalyser certaines réactions. Il n’est pas largement utilisé aujourd’hui parce que la méthode était puissante mais aveugle ; les lampes au mercure utilisées dans les années 1960 faisaient briller tout le spectre de la lumière, ce qui déclenchait trop de réactions dans la molécule, pas seulement celles que les scientifiques recherchaient.
Mais Jisoo Woo, un doctorat UChicago. étudiant et premier auteur du nouvel article, pensait que les résultats pourraient être différents avec les nouvelles lampes à LED qui sont devenues disponibles au cours de la dernière décennie. Ces lampes peuvent être programmées pour n’émettre que certaines longueurs d’onde de lumière.
Ça a marché. En ne faisant briller qu’une longueur d’onde particulière, les scientifiques ne pouvaient catalyser qu’une seule réaction particulière, qui coupait les liaisons carbone rapidement et facilement.
Levin, Woo et leurs collègues ont voulu savoir à quel point cette technique pouvait être utile. Ils ont travaillé avec Alec Christian, un scientifique de la société pharmaceutique Merck, pour le tester sur plusieurs ensembles différents de molécules.
La technique s’est révélée prometteuse pour plusieurs familles de molécules.
« Par exemple, nous avons montré que nous pouvions prendre la pitavastatine, un médicament contre le cholestérol, et la transformer en un autre médicament contre le cholestérol appelé fluvastatine. Ce sont deux molécules complètement différentes, uniquement liées par une suppression d’atome de carbone », a déclaré Woo. « Avant cette méthode, vous deviez la fabriquer à partir de deux processus et de matières premières entièrement différents. Mais nous pouvions simplement prendre un médicament et le transformer en un autre médicament en une seule transformation. »
Les scientifiques espèrent que ce processus pourra faciliter et accélérer le processus de conception de nouvelles molécules, en particulier celles qui impliquent cette transformation particulière, que les chimistes appellent un « saut d’échafaudage ».
« Il existe toutes sortes de sauts d’échafaudage où cela pourrait aboutir à une molécule très utile, mais le temps nécessaire est tout simplement prohibitif et les chimistes ne l’examinent jamais », a déclaré Levin. « Il pourrait y avoir des composés médicamenteux phénoménaux qui se cachent là-bas parce que les équipes n’ont tout simplement pas eu le temps de recommencer. »
Christian est d’accord : « Il y a des projets que j’ai vus arriver à un carrefour parce que quelqu’un veut essayer un changement comme celui-ci, mais il faudrait même un mois pour trouver la chimie initiale. Alors qu’avec ce processus, vous pourriez avoir votre réponse dans par jour. Je pense que beaucoup de gens voudront utiliser cette méthode.
Pour mener une partie de cette recherche, les scientifiques ont utilisé la ligne de lumière ChemMatCARS à l’Advanced Photon Source, une énorme installation de synchrotron à rayons X du laboratoire national d’Argonne du Département américain de l’énergie.
Jisoo Woo et al, Saut d’échafaudage par suppression photochimique nette du carbone des azaarènes, Science (2022). DOI : 10.1126/science.abo4282