Des scientifiques de l’Université de l’Illinois à Chicago et de l’Université Harvard ont développé un antibiotique qui pourrait donner à la médecine une nouvelle arme pour lutter contre les bactéries résistantes aux médicaments et les maladies qu’elles provoquent.
L’antibiotique, la crésomycine, décrit dans Sciencesupprime efficacement les bactéries pathogènes devenues résistantes à de nombreux médicaments antimicrobiens couramment prescrits.
Ce nouvel antibiotique prometteur est la dernière découverte d’un partenariat de recherche de longue date entre le groupe de Yury Polikanov, professeur agrégé de sciences biologiques à l’UIC, et ses collègues de Harvard. Les scientifiques de l’UIC fournissent des informations essentielles sur les mécanismes et la structure cellulaires qui aident les chercheurs de Harvard à concevoir et synthétiser de nouveaux médicaments.
En développant le nouvel antibiotique, le groupe s’est concentré sur le nombre d’antibiotiques qui interagissent avec une cible cellulaire commune, le ribosome, et sur la manière dont les bactéries résistantes aux médicaments modifient leurs ribosomes pour se défendre.
Plus de la moitié de tous les antibiotiques inhibent la croissance des bactéries pathogènes en interférant avec leur biosynthèse protéique – un processus complexe catalysé par le ribosome, qui s’apparente à « une imprimante 3D qui fabrique toutes les protéines d’une cellule », a déclaré Polikanov. Les antibiotiques se lient aux ribosomes bactériens et perturbent ce processus de fabrication des protéines, provoquant la mort des envahisseurs bactériens.
Mais de nombreuses espèces bactériennes ont développé des défenses simples contre cette attaque. Dans une de leurs défenses, ils interfèrent avec l’activité antibiotique en ajoutant un seul groupe méthyle composé d’un atome de carbone et de trois atomes d’hydrogène à leurs ribosomes.
Les scientifiques ont émis l’hypothèse que cette défense était simplement due à une bactérie bloquant physiquement le site où les médicaments se lient au ribosome, « comme si on mettait une punaise sur une chaise », a déclaré Polikanov. Mais les chercheurs ont découvert une histoire plus compliquée, car ils décrit dans un article publié le mois dernier dans Nature Chimique Biologie.
En utilisant une méthode appelée cristallographie aux rayons X pour visualiser les ribosomes résistants aux médicaments avec une précision quasi atomique, ils ont découvert deux tactiques défensives. Le groupe méthyle, ont-ils découvert, bloque physiquement le site de liaison, mais il modifie également la forme des « intestins » internes du ribosome, perturbant ainsi davantage l’activité des antibiotiques.
Le laboratoire de Polikanov a ensuite utilisé la cristallographie aux rayons X pour étudier comment certains médicaments, dont un publié dans Nature par la collaboration UIC/Harvard en 2021, contourner cette forme courante de résistance bactérienne.
« En déterminant la structure réelle des antibiotiques interagissant avec deux types de ribosomes résistants aux médicaments, nous avons vu ce qui n’aurait pas pu être prédit par les données structurelles disponibles ou par la modélisation informatique », a déclaré Polikanov. « Il est toujours préférable de le voir une fois plutôt que d’en entendre parler 1 000 fois, et nos structures ont joué un rôle important pour concevoir ce nouvel antibiotique prometteur et comprendre comment il parvient à échapper aux types de résistance les plus courants. »
La crésomycine, le nouvel antibiotique, est synthétique. Il est préorganisé pour éviter l’interférence du groupe méthyle et s’attacher fortement aux ribosomes, perturbant ainsi leur fonction. Ce processus consiste à verrouiller le médicament dans une forme pré-optimisée pour se lier au ribosome, ce qui l’aide à contourner les défenses bactériennes.
« Il se lie simplement aux ribosomes et agit comme s’il ne se souciait pas de savoir s’il y avait ou non cette méthylation », a déclaré Polikanov. « Il surmonte facilement plusieurs des types de résistance aux médicaments les plus courants. »
Dans des expériences sur des animaux menées à Harvard, le médicament a protégé contre les infections par des souches multirésistantes de maladies courantes, notamment Staphylococcus aureus, Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa. Sur la base de ces résultats prometteurs, la prochaine étape consiste à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la crésomycine chez l’homme.
Mais même à ce stade précoce, le processus démontre le rôle essentiel que joue la biologie structurale dans la conception de la prochaine génération d’antibiotiques et d’autres médicaments salvateurs, selon Polikanov.
« Sans ces structures, nous serions aveugles quant à la manière dont ces médicaments se lient et agissent sur les ribosomes modifiés résistants aux médicaments », a déclaré Polikanov. « Les structures que nous avons déterminées ont fourni un aperçu fondamental des mécanismes moléculaires qui permettent à ces médicaments d’échapper à la résistance. »
Outre Polikanov, les co-auteurs de l’UIC incluent Elena Aleksandrova, Egor Syroegin et Maxim Svetlov sur le Science papier et Aleksandrova, Syroegin, Svetlov et Samson Balasanyants sur le Nature Chimique Biologie papier.
Plus d’information:
Elena V. Aleksandrova et al, Base structurelle de la résistance aux antimicrobiens médiée par le Cfr et mécanismes pour y échapper, Nature Chimique Biologie (2024). DOI : 10.1038/s41589-023-01525-w