Une nouvelle méthode simple et accessible crée une structure augmentant la puissance des médicaments

Les structures chimiques appelées cyclopropanes peuvent augmenter la puissance et affiner les propriétés de nombreux médicaments, mais les méthodes traditionnelles pour créer cette structure ne fonctionnent qu’avec certaines molécules et nécessitent des ingrédients hautement réactifs, potentiellement explosifs.

Maintenant, une équipe de chercheurs de Penn State a identifié et démontré un moyen sûr, efficace et pratique de créer des cyclopropanes sur une grande variété de molécules en utilisant un processus chimique non décrit auparavant. Avec un développement supplémentaire, la nouvelle méthode – décrite dans un article publié le 4 août dans la revue Science— pourrait transformer la façon dont cet important processus se produit lors du développement et de la création de médicaments.

Les cyclopropanes sont une caractéristique clé de nombreux médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, y compris ceux utilisés pour traiter le COVID-19, l’asthme, l’hépatite C et le VIH/SIDA. Ces structures peuvent augmenter la puissance d’un médicament, altérer sa capacité à se dissoudre dans le corps, minimiser ses interactions avec des cibles non intentionnelles et affiner les performances. Les cyclopropanes sont un anneau de trois atomes de carbone connectés, avec un carbone attaché au reste de la molécule de médicament et les deux autres attachés chacun à deux atomes d’hydrogène.

« Les cyclopropanes sont un composant essentiel de nombreux médicaments et leur ajout à des médicaments candidats peut être une partie importante du processus de découverte de médicaments », a déclaré Ramesh Giri, professeur de chimie au Eberly College of Science de Penn State et chef de l’équipe de recherche.

« Les efforts précédents pour améliorer la création de cyclopropanes se sont concentrés sur la modification d’une voie mécaniste dévolue il y a plus de 60 ans. Nous avons abordé cela sous un angle différent et identifié une voie complètement nouvelle qui est simple, pratique et largement applicable. »

La nouvelle méthode transforme une structure chimique spécifique sur des composés appelés alcènes – utilisés dans la synthèse de nombreuses molécules – en cyclopropanes. La méthode tire parti de la « chimie radicalaire », où les étapes intermédiaires des réactions laissent certains atomes de carbone avec des électrons non appariés appelés radicaux libres qui propulsent la réaction vers l’avant. Cette méthode spécifique utilise la lumière visible pour initier la réaction et utilise des ingrédients chimiques courants, y compris l’oxygène.

Les méthodes traditionnelles de création de cyclopropanes nécessitent des ingrédients hautement réactifs et difficiles à acquérir et doivent être menées dans des conditions contrôlées, et les composés résultants ont souvent une durée de conservation très courte. Ces ingrédients instables sont essentiels à la production d’un composé intermédiaire dans le processus appelé carbène, un atome de carbone hautement réactif avec deux électrons non appariés. La nouvelle méthode contourne complètement l’intermédiaire carbène, produisant les électrons non appariés un à la fois sous forme de radicaux.

« Tous les ingrédients utilisés dans cette voie sont disponibles dans le commerce ou faciles à créer en laboratoire et ne nécessitent aucune précaution de sécurité particulière, et le produit final peut être stocké pendant des périodes prolongées », a déclaré Giri. « Nous pouvons ajouter tous les ingrédients ensemble dans un mélange tout en étant exposés à l’air avec aussi peu que 10 % d’oxygène, et cela se déroule en une seule étape. La réaction est suffisamment simple et sûre pour que nous prévoyions même de l’inclure dans le cadre d’un programme de premier cycle. laboratoire de chimie. »

Une autre lacune des méthodes traditionnelles est qu’elles ne fonctionnent généralement pas avec des molécules complexes. Pour cette raison, les cyclopropanes sont généralement installés au début de la synthèse lorsque la molécule est moins complexe, mais les étapes suivantes peuvent provoquer l’ouverture du cycle, et les tentatives ultérieures de fabrication de dérivés de la molécule nécessiteraient de revenir à ces premières étapes.

En utilisant la nouvelle méthode, les chercheurs ont réussi à transformer une variété d’alcènes avec un large éventail de complexités en cyclopropanes, y compris des composés pharmaceutiquement pertinents tels que l’estrone stéroïde, la pénicilline et la vitamine B.

« Nous avons exploré toute la gamme de complexité des molécules que les gens pourraient rencontrer lors de la synthèse de médicaments », a déclaré Giri. « Dans certains cas, les méthodes traditionnelles pourraient être en mesure de développer le même produit final mais en beaucoup plus d’étapes. Dans d’autres cas, les méthodes traditionnelles seraient incapables de créer ces produits, car les alcènes de départ sont trop sensibles ou trop complexes. La nouvelle méthode est non seulement plus sûr, plus efficace et plus pratique, mais a un plus large éventail d’applications que les méthodes traditionnelles. »

Certains des ingrédients de la réaction peuvent également être échangés pour ajouter des groupes chimiques supplémentaires au produit final afin d’atteindre divers objectifs thérapeutiques. L’un des ingrédients de la réaction est un type de composé appelé méthylène. Il existe des centaines de méthylènes différents disponibles dans le commerce, chacun avec un groupe chimique spécifique qui en fait un méthylène ainsi que d’autres groupes qui diffèrent et pourraient théoriquement être ajoutés à l’alcène lors de la création d’un cyclopropane. Les chercheurs ont démontré l’étendue de la nouvelle méthode en utilisant 19 composés de méthylène différents.

« L’idée d’utiliser une réaction basée sur la lumière visible et une chimie radicalaire pour transformer des alcènes en cyclopropanes à l’aide de méthylènes semble d’abord contre-intuitive, c’est pourquoi il était si important pour nous de démontrer en profondeur cette nouvelle méthode catalytique », a déclaré Giri. « L’idée clé était d’introduire de l’oxygène dans la réaction, ce qui aide à créer un radical qui interagit ensuite avec l’alcène. Mon laboratoire a étudié d’autres réactions qui utilisent des alcènes pour créer un radical et je me suis demandé si la même idée pouvait être appliquée à la création de cyclopropanes.  »

Ensuite, Giri et son laboratoire prévoient d’étendre la méthode afin qu’elle soit industriellement viable.

« Avec le développement et la mise à l’échelle futurs, cette méthode a le potentiel de transformer la façon dont les alcènes sont cyclopropanés, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour la découverte, le développement et la création de médicaments », a-t-il déclaré.

En plus de Giri, l’équipe de recherche de Penn State comprend le chercheur postdoctoral Dhruba Poudel, le chercheur postdoctoral au moment de la recherche Amrit Pokhrel, le chercheur postdoctoral au moment de la recherche Raj Kumar Tak et le chercheur postdoctoral Majji Shankar.