Une nouvelle méthode ouvre la voie à de nouveaux antibiotiques

Des chercheurs de l’Université norvégienne des sciences et technologies (NTNU) ont développé un candidat antibiotique prometteur contre le SARM. Derrière cette découverte se cache une méthodologie qui pourrait s’avérer importante dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens.

« La résistance aux antimicrobiens est un problème majeur, et pouvoir contribuer à le résoudre est vraiment formidable », déclare Amanda Holstad Singleton, titulaire d’un doctorat. candidat à NTNU.

Singleton est l’auteur principal d’une étude qui montre comment une combinaison de deux nouvelles substances tue efficacement le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

Ces substances ont été développées au NTNU et pourraient devenir un tout nouvel antibiotique efficace contre un large groupe de bactéries.

« C’est une chose de développer de nouveaux candidats antibiotiques qui, une fois combinés, s’avèrent bien tolérés par les cellules humaines, mais développer une technologie pour étudier le fonctionnement de l’antibiotique à l’intérieur des cellules bactériennes est tout aussi important », explique Singleton.

Feu rouge pour les processus internes

Pour pouvoir analyser le fonctionnement des deux substances, l’équipe de recherche du NTNU a développé une méthode qui analyse la réaction des protéines de signalisation de la bactérie au traitement. La méthode fournit aux chercheurs un outil totalement nouveau dans la recherche de nouveaux candidats antibiotiques.

« Jusqu’à 10 000 protéines peuvent être trouvées à l’intérieur d’une cellule bactérienne. Au lieu de toutes les examiner, nous « pêchons » les quelque 2 000 protéines qui sont des protéines de signalisation. Ces protéines contrôlent une grande partie de ce qui se passe dans les cellules », explique Singleton. .

La méthode permet aux chercheurs de voir si chacune de ces protéines est activée ou désactivée après avoir ajouté la substance qu’ils souhaitent tester.

« Ces protéines peuvent être comparées à des feux de signalisation, qui peuvent passer du rouge au vert et vice-versa. En les faisant passer au rouge, vous arrêtez une voie de signalisation importante à l’intérieur de la cellule », explique Singleton.

S’il s’avère qu’une substance influence une protéine de signalisation en faisant passer le feu de signalisation au rouge pour un processus clé à l’intérieur d’une cellule, elle est considérée comme un candidat pour un nouvel antibiotique. Si une substance émet une lumière rouge pour plusieurs processus différents dans une cellule, elle constitue un candidat encore meilleur.

C’est précisément ce qu’ont fait les chercheurs du NTNU après avoir combiné deux substances différentes qui pourraient devenir un nouvel antibiotique.

« Dans une étude récemment publiée dans le Frontières de la microbiologie journal, nous montrons qu’une combinaison de deux nouvelles substances développées au NTNU tue le SARM beaucoup plus efficacement que lorsqu’elles sont utilisées séparément », explique Singleton.

Empêche la copie de l’ADN

Il y a environ quatre ans, des chercheurs du département de médecine clinique et moléculaire de NTNU ont publié les propriétés bactéricides d’un type particulier de peptide. Ces peptides, en combinaison avec un composé développé au département de chimie de NTNU, pourraient désormais devenir un tout nouveau type d’antibiotique.

« Les peptides sont des chaînes d’acides aminés qui sont les éléments constitutifs des protéines. La particularité de ces peptides particuliers est qu’ils se lient à une protéine de la bactérie qui est absolument essentielle pour que les bactéries puissent copier leur ADN », explique le professeur. Marit Otterlei.

Le peptide empêche la copie de l’ADN et la bactérie meurt ainsi.

« Aucun autre antibiotique n’attaque cette protéine. Cela signifie qu’il s’agit d’une nouvelle cible et qu’il n’existe donc aucune bactérie résistante à ces peptides. Puisque cette protéine cible se retrouve dans toutes les bactéries, ces peptides agissent également sur les bactéries multirésistantes. » dit Otterlei.

Effet de synergie

Pendant qu’Otterlei et ses collègues continuaient à travailler sur les peptides, les chercheurs Eirik Sundby et Bård Helge Hoff du Département de science et d’ingénierie des matériaux de NTNU et du Département de chimie travaillaient à trouver des substances qui empêchaient efficacement la formation d’éléments constitutifs de l’ADN. Ils avaient également développé des composés, connus sous le nom d’inhibiteurs de kinases, qui pourraient être utilisés dans la méthode d’extraction des protéines de signalisation à partir des échantillons bactériens.

« Lorsque la méthode était prête, nous l’avons testée sur des bactéries traitées avec des peptides en combinaison avec l’une de ces nouvelles molécules censées affecter la production d’éléments constitutifs de l’ADN. Nous avons constaté que les nouvelles molécules avaient un mécanisme d’action différent de celui que nous pensions. , mais ils ont produit un très bon effet de combinaison avec nos peptides, ce qu’on appelle un effet synergique », explique Otterlei.

Il s’est avéré que les nouvelles molécules développées par Sundby et Hoff inhibaient le métabolisme énergétique à l’intérieur de la cellule bactérienne. En combinaison avec les peptides d’Otterlei, ils ont également entraîné l’activation de protéines liées à de multiples réponses au stress dans les cellules bactériennes. Cela ne se produisait pas lorsque les substances étaient administrées séparément. Cette activation supplémentaire a provoqué une mort plus efficace des bactéries.

Selon les chercheurs, c’est la première fois que l’efficacité des antibiotiques est étudiée de cette manière.

« Cela nous donne une toute nouvelle manière d’évaluer de nouveaux candidats antibiotiques », explique Otterlei.

Empêche les mutations pouvant provoquer une résistance

Il offre également aux chercheurs une nouvelle façon de prévenir le développement de résistances à de nouveaux antibiotiques.

« Nous devons nous rappeler que le développement d’une résistance fait naturellement partie de l’évolution. C’est inévitable. Cependant, le développement d’une résistance coûte cher à la bactérie. Elle doit faire certains sacrifices », explique Otterlei.

Singleton explique qu’il existe deux manières pour les bactéries de développer une résistance aux antibiotiques : soit par la bactérie entrant en contact avec d’autres bactéries déjà résistantes et échangeant de l’ADN entre elles, soit par une mutation dans les gènes de la bactérie qui la protège contre l’antibiotique.

« Ce type de mutation a un coût, elle affecte la forme physique de la bactérie. Un trait est sacrifié pour en obtenir un autre qui assure une protection contre l’antibiotique », explique Singleton.

« Si l’avantage d’être protégé contre les antibiotiques l’emporte sur l’inconvénient, la bactérie se multipliera et nous aurons de nombreuses nouvelles bactéries résistantes aux antibiotiques.

« Cependant, si la bactérie doit développer une résistance à deux substances en même temps, qui agissent à des endroits complètement différents à l’intérieur de la cellule bactérienne, la tâche devient beaucoup plus difficile.

« Si vous attaquez deux processus différents, développer une résistance aux deux sera trop lourd et les bactéries deviendront moins viables. »

Cela devient encore plus difficile si vous créez également un antibiotique qui attaque la manière même dont la bactérie développe une résistance.

« Dans notre cas, la protéine attaquée par notre nouveau candidat antibiotique joue un rôle si clé dans la copie de l’ADN de la bactérie avant qu’elle ne puisse se diviser, que si une mutation se produit, la perte d’aptitude devient si importante que la bactérie meurt », explique Singleton.