Une nouvelle méthode de synthèse enzymatique d’ARN thérapeutiques potentiels

Une équipe de chercheurs de l’IOCB Prague dirigée par le professeur Michal Hocek a développé une nouvelle méthode de préparation d’acide ribonucléique (ARN) contenant des bases modifiées. L’utilisation innovante d’ADN polymérases modifiées, des enzymes couramment utilisées pour la synthèse de l’ADN, a conduit au développement d’une méthode générale pour la synthèse d’ARN modifié uniquement sur des sites sélectionnés ou même d’ARN contenant diverses modifications sur tous les éléments constitutifs des nucléotides.

Cela ouvre la porte à des applications en biologie chimique et, à plus long terme, dans le traitement de maladies jusqu’ici incurables. Le papier était publié dans la revue Communications naturelles.

Les chercheurs ont utilisé deux ADN polymérases artificiellement modifiées connues pour être capables de synthétiser de l’ARN. Dans la nature, les ADN polymérases synthétisent uniquement de l’ADN, tandis que les ARN polymérases produisent de l’ARN. L’équipe de Hocek a développé une procédure de préparation d’ARN modifié présentant des avantages significatifs par rapport à la méthode couramment disponible, la transcription in vitro avec l’ARN polymérase virale T7, qui, par exemple, est utilisée dans la production de vaccins à ARNm bien connus.

Les ADN polymérases modifiées peuvent incorporer pratiquement n’importe quelle modification dans n’importe quelle séquence d’ARN, même uniquement sur des sites spécifiques sélectionnés, précisément là où la modification donnée est requise. L’ARN polymérase T7 couramment utilisée ne peut incorporer la base modifiée qu’à toutes les positions de l’ARN, mais pas à un emplacement précisément désigné. Par conséquent, si l’ARN nécessite une modification spécifique au site, la transcription classique in vitro échoue et une méthode différente est nécessaire.

Et c’est exactement ce que l’équipe de l’IOCB a développé, une méthode qui, à bien des égards, est comparable à la transcription in vitro couramment utilisée, tout en éliminant la plupart de ses pièges et en offrant des possibilités complètement nouvelles. Désormais, diverses sondes d’ARN spécifiques peuvent être préparées pour l’étude de la biologie de l’ARN, qui est actuellement un sujet très brûlant. À plus long terme, cependant, les applications thérapeutiques sont très prometteuses, notamment pour les thérapies à base d’ARNm.

Les chercheurs ont choisi deux positions spécifiques dans l’ARNm pour les modifier et ont constaté qu’elles entraînaient une augmentation significative de la production de certaines protéines. C’est une excellente nouvelle pour le développement de médicaments potentiels à base d’ARNm. Si l’ARNm ainsi modifié pouvait être introduit dans les cellules, il serait possible de déclencher la production d’une protéine qui manque à l’organisme ou qui est défectueuse.

« Notre méthode pourrait conduire au développement de produits thérapeutiques pour le traitement de nombreuses maladies, notamment le cancer et certaines maladies génétiques causées par un dysfonctionnement ou une protéine manquante. Elle permet de remplacer une protéine manquante ou fonctionnant mal », explique Hocek. « La thérapie par ARN est une technologie puissante, et elle pourrait devenir l’une des principales orientations du développement de médicaments au cours des dix prochaines années. »

Le défi est de savoir comment garantir qu’il y ait juste la bonne quantité de protéines, ni rare ni excessive, au bon moment. Dans la plupart des cas, s’il y a trop de certaines protéines, elles sont nocives pour l’organisme. C’est pourquoi l’ARNm se décompose naturellement rapidement dans la cellule et l’ensemble du processus est très finement régulé par l’organisme.

Selon Hocek, leur méthode ne remplacera pas la transcription in vitro classique. Cependant, s’il est nécessaire que des modifications spécifiques se produisent uniquement sur des sites d’ARN sélectionnés, l’avantage résidera alors dans la nouvelle méthode de l’IOCB Prague.