Les médicaments ciblés visent à identifier l’emplacement exact dans le corps où se trouvent les tissus malades et où le médicament est nécessaire. Les nombreux avantages de l’administration d’un médicament ciblé comprennent une efficacité accrue, car le médicament est méticuleusement conçu pour être spécifique, réduisant ainsi les effets secondaires et minimisant les dommages aux tissus sains. Par conséquent, cette approche améliore la qualité de vie du patient pendant le traitement.
Les oligonucléotides (ON), des chaînes courtes d’ADN ou d’ARN spécialement conçues, sont apparus comme un outil crucial doté d’un immense potentiel en médecine personnalisée. Ces ON thérapeutiques sont déjà utilisés pour des affections telles que certains types de dystrophie musculaire et de maladies du foie, que les médicaments conventionnels ne peuvent pas traiter.
Selon le type, les ON peuvent fonctionner en empêchant ou en modifiant la production d’une protéine dans la cellule, ce qui est particulièrement bénéfique dans les maladies causées par la surproduction d’une protéine spécifique.
Conjugués peptidiques comme solution précise d’administration de médicaments
Cependant, un défi persistant réside dans la fourniture précise d’ON thérapeutiques à un éventail plus large de tissus où le traitement des cellules malades est nécessaire. Les chercheurs ont tenté de surmonter cet obstacle en attachant de petits marqueurs protéiques spécifiques à ces ON, appelés conjugués peptidiques, reconnaissables par les cellules malades.
L’un de ces peptides est le peptide-1 de type glucagon (GLP1), qui a été utilisé pour cibler spécifiquement les ON thérapeutiques sur le pancréas. Ce peptide est l’analogue naturel du médicament contre le diabète et l’obésité, le Semaglutide, vendu sous les noms d’Ozempic, Rybelsus et Wegovy.
Le positionnement des modifications chimiques sur l’ON thérapeutique est crucial pour le succès clinique de cette classe de médicaments. De même, le placement du GLP1 dans des conjugués peptide-ON pourrait être d’une importance absolue. Cependant, placer le ligand à l’intérieur de la séquence ON nécessitait, jusqu’à présent, des éléments de base ON spécialisés et coûteux.
Développement de conjugués peptidiques sans éléments de base coûteux
En étroite collaboration avec Novo Nordisk, le professeur Kurt Gothelf et son groupe de recherche ont désormais mis au point une méthode pour simplifier la construction d’une bibliothèque complète de conjugués thérapeutiques ON-peptide. En tant qu’élément central de la collaboration, iNANO Ph.D. l’étudiant Jakob M. Smidt a rendu visite au spécialiste Lennart Lykke à Novo Nordisk à Måløv.
L’expertise a conduit à une collaboration très fructueuse avec de nouvelles découvertes bénéfiques pour les chercheurs de l’industrie pharmaceutique et des universités. Dans cette collaboration, les chercheurs ont découvert une méthode de synthèse pour les conjugués ON qui intègre des poignées intégrées et un lieur spécial, permettant une liaison facile des ON à un marqueur peptidique en ajustant le pH.
L’aspect remarquable de cette méthode est l’élimination du besoin de blocs de construction ON spécialisés et coûteux pour intégrer les peptides dans la séquence oligonucléotidique.
Potentiel pour une médecine efficace aux fonctions multiples
L’importance de cette méthode réside dans la rationalisation du processus, rendant la production de ces conjugués plus accessible et plus rentable. Cette avancée pourrait permettre de produire des ON thérapeutiques dotés de multiples fonctions, ouvrant la voie à des médicaments plus efficaces.
En associant l’expertise en chimie ON, y compris la nouvelle technologie de fonctionnalisation, du laboratoire Gothelf à l’héritage scientifique des peptides de Novo Nordisk, une nouvelle et robuste chimie de conjugaison a émergé. La méthode a permis de mieux comprendre la relation structure-activité des conjugués ON et constitue donc une contribution scientifique très importante à la compréhension de cette classe prometteuse de molécules thérapeutiques.
Ce travail est le produit d’une collaboration public-privé fructueuse où les connaissances et les nouvelles idées ont été ouvertement partagées et discutées avec l’ambition commune d’avoir un impact scientifique et potentiellement de faire une différence pour les personnes vivant avec la maladie.
Gothelf envisage un avenir dans lequel cette méthode dirigerait les médicaments à base d’ON vers des tissus spécifiques du corps. Le développement de cette méthode marque un progrès significatif vers des médicaments plus efficaces et ciblés, indiquant le potentiel des ON thérapeutiques personnalisés pour administrer des médicaments précisément à l’endroit prévu dans le corps.
Plus d’information:
Jakob Melgaard Smidt et al, Synthèse de conjugués peptide-siARN via des modifications internes du sulfonylphosphoramidate et évaluation de leur activité in vitro, Recherche sur les acides nucléiques (2023). DOI : 10.1093/nar/gkad1015