Une nouvelle étude révèle une approche guidée par le calcul pour supprimer la croissance des tumeurs cancéreuses

Une nouvelle étude, dirigée par des chercheurs de l’Université de Californie à Irvine et de l’Université de Californie à San Diego, révèle une nouvelle approche guidée par le calcul pour identifier de petites molécules capables de restaurer des aspects de la fonction de suppression de la tumeur p53 de type sauvage sur p53 muté, qui jouent un rôle important dans de nombreux cancers humains. Cette approche a été couronnée de succès à la fois in vitro et in vivo. Cette stratégie peut augmenter la diversité chimique des molécules correctrices de p53 pour le développement clinique.

Le suppresseur de tumeur p53 est l’un des mécanismes les plus puissants utilisés par les organismes pour se protéger du cancer. Les éléphants ont plusieurs copies du gène p53 et ont rarement un cancer. Les humains n’ont qu’une seule copie et c’est le gène le plus muté trouvé dans le cancer humain. Diverses approches thérapeutiques sont activement poursuivies pour cibler cette voie.

« Il est intéressant de noter qu’une grande partie des altérations de p53 sont des mutations faux-sens, où le code génétique de p53 est modifié d’une manière qui produit un acide aminé différent de ce qu’il ferait normalement », a expliqué Peter Kaiser, Ph.D., professeur et président de le Département de Chimie Biologique de l’École de Médecine de l’UCI. « Cela se traduit par une abondance de niveaux de protéine p53 mutante dans les tumeurs qui se prêtent, en principe, à une approche médicamenteuse correctrice. »

Publié dans Biologie Chimique Cellulaire, l’étude a identifié de petits composés ressemblant à des médicaments qui agissent selon un mode d’action bien défini ; ne nécessitent pas d’attachement covalent, d’induction de déséquilibre redox ou de liaison au métal ; et ont des activités anticancéreuses sélectives sur les tumeurs avec des mutations faux-sens de p53. Cette recherche fournit un cadre pour la découverte d’un composé de réactivation de p53 qui peut aider à augmenter la diversité chimique et à améliorer les propriétés pharmacologiques nécessaires à la traduction de la réactivation du mutant p53 pharmaceutique à la clinique.

« Cette étude démontre avec succès la faisabilité et l’efficacité de la réactivation pharmaceutique du mutant p53 », a déclaré Kaiser. « Ces résultats sont encourageants étant donné le grand nombre de patients atteints de cancer avec des mutations p53 qui pourraient bénéficier de ces médicaments. »

Cette étude impliquait l’application d’une approche de criblage virtuel basée sur un ensemble, développée dans le laboratoire de Rommie Amaro, professeur et titulaire de la chaire au Département de chimie et de biochimie de l’UC San Diego, qui a le potentiel d’identifier des composés avec un potentiel de destruction du cancer accru. et avec un large spectre d’activité sur un panel de mutants p53. Les chercheurs ont montré que leurs composés se lient à la p53 mutante et modifient la conformation de la p53 mutante en structures de type sauvage. Cela restaure l’activité de liaison à l’ADN de p53 pour activer la réponse transcriptionnelle de p53, qui à son tour empêche la progression tumorale dans des modèles murins de manière sélective pour les tumeurs présentant une mutation faux-sens de p53.

Des défis subsistent pour définir les mécanismes exacts et développer des médicaments correcteurs hautement actifs pour p53 muté et de futures expériences sont nécessaires pour optimiser les propriétés pharmacologiques afin de progresser vers la thérapeutique clinique.