Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université Hokkaido a dévoilé une nouvelle classe de phospholipides zwitterioniques capables d’améliorer considérablement la livraison fonctionnelle de l’ARNm. L’étude était publié dans Science avancée.
Un nouveau phospholipide, Dope-CX, a été dérivé d’un composé appelé Dope, qui est lui-même un phospholipide. Les phospholipides sont des composants clés des membranes cellulaires et sont utilisés dans la création de nanoparticules lipidiques (LNP) pour l’administration ciblée de médicaments.
Dope-CX peut former une structure spéciale appelée «phase cubique», ce qui aide à surmonter un défi majeur dans la livraison de l’ARNm par les LNP: évasion endosomale. Les LNP sont pris dans la cellule sous forme d’endosomes, et s’échapper de ces endosomes (évasion endosomale) est un obstacle clé qui limite l’efficacité des thérapies ARNm.
La recherche, dirigée par le professeur agrégé Yusuke Sato à la Faculté des sciences pharmaceutiques de l’Université de Hokkaido, démontre que les lipides Dope-CX avec des structures de chaîne hydrophobe spécifiques induisent des phases cubiques non lamellaires lorsqu’elles sont mélangées avec de la phosphatidylcholine (PC). Cette propriété unique facilite l’évasion endosomale médiée par la fusion de la membrane, conduisant à une amélioration de l’expression de l’ARNm dans le foie par rapport aux phospholipides conventionnels tels que le DSPC et la dope.
« L’évasion endosomale reste l’un des défis les plus importants dans la livraison de l’ARN, avec des efficacités souvent inférieures à 10% », explique Sato. « Notre étude met en évidence le potentiel des phospholipides rationnellement modifiés comme Dope-CX pour surmonter cette limitation et améliorer les applications thérapeutiques de l’ARNm. »
Des dérivés de dope-CX spécifiques, tels que Dope-C8, ont démontré des niveaux d’expression d’ARNm significativement plus élevés dans le foie. Ces lipides ont été rapidement éliminés des tissus hépatiques, réduisant les problèmes d’accumulation à long terme et de toxicité. Les phospholipides fonctionnalisés d’ingénierie sont très prometteurs pour le développement de nanoparticules lipidiques (LNP) utilisées dans les vaccins d’ARNm, le traitement du cancer, la thérapie de remplacement des protéines, etc.
Le Dope-C8 dérivé, en particulier, a démontré l’efficacité la plus élevée, améliorant l’évasion endosomale et protégeant l’ARNm de la dégradation dans la circulation sanguine. Il a également été rapidement éliminé du foie, minimisant les risques de toxicité. Cependant, ces résultats sont limités aux souris, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leur applicabilité chez l’homme ou d’autres animaux.
« Cette recherche fait non seulement progresser notre compréhension des systèmes de livraison à base de lipides, mais ouvre également de nouvelles voies pour la conception rationnelle des phospholipides fonctionnalisés », ajoute le professeur Hideyoshi Harashima, co-auteur de l’étude.
Bien que la présente étude se concentre sur la livraison d’ARNm spécifique au foie, l’équipe prévoit d’explorer l’applicabilité plus large des lipides Dope-CX sur différents tissus et voies d’administration. Des recherches plus approfondies sur les mécanismes détaillés de la fusion membranaire et des interactions spatio-temporelles guideront le développement des LNP de nouvelle génération.
Plus d’informations:
Kazuki Iwakawa et al, les phospholipides zwitterioniques inductibles par la phase cubique améliorent la livraison fonctionnelle de l’ARNm, Science avancée (2025). Doi: 10.1002 / advs.202413016