Les thérapies basées sur des cellules immunitaires génétiquement modifiées sont récemment apparues comme une approche prometteuse dans le traitement du cancer. Par rapport aux médicaments conventionnels, les cellules immunitaires produites artificiellement sont plus précises et sophistiquées dans leur capacité à reconnaître et à éliminer les cellules cancéreuses.
Mais malgré leurs promesses, les thérapies cellulaires sont toujours confrontées à des limites importantes, notamment la toxicité et la possibilité qu’elles puissent cibler des cellules saines. De plus, les scientifiques ne savent pas exactement comment modifier les cellules thérapeutiques existantes pour étendre leurs applications ou mieux contrôler leur activité.
Pour surmonter ces limites, des chercheurs du Gladstone Institute et de l’UC San Francisco (UCSF) ont mené une analyse systématique des éléments constitutifs moléculaires utilisés pour concevoir des cellules thérapeutiques. Son travail rapporté dans la revue cellulea conduit à un ensemble complet de règles pour la conception de cellules thérapeutiques avec une spécificité et une sécurité améliorées, et pour l’adaptation éventuelle des thérapies cellulaires.
« Nous avons identifié des principes qui devraient faciliter l’ingénierie des cellules thérapeutiques avec une plus grande sensibilité, précision et sécurité qu’auparavant », déclare Kole Roybal, PhD, professeur associé au Département de microbiologie et d’immunologie de l’UCSF, chercheur associé au Gladstone Instituts et membre principal de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique, chercheur pour l’Institut Parker pour l’immunothérapie contre le cancer et auteur principal de l’étude. « Notre travail fournira aux chercheurs biomédicaux une boîte à outils pour cibler une gamme de thérapies cellulaires sur leurs cibles visées et programmer leurs activités thérapeutiques. »
construire un meilleur récepteur
Au cœur de la plupart des cellules thérapeutiques se trouve une molécule appelée récepteur. Les récepteurs sont de grandes protéines qui couvrent la membrane externe de la cellule. Sa partie externe reconnaît une cible spécifique (par exemple, une protéine à la surface d’une cellule cancéreuse) et sa partie interne indique à la cellule ce qu’elle doit faire lorsqu’elle reconnaît cette cible. Une façon de construire une cellule thérapeutique consiste à insérer dans une cellule – souvent une cellule immunitaire appelée cellule T – un récepteur synthétique fabriqué en assemblant des fragments de récepteurs connus.
Cette approche a été utilisée pour créer des cellules CAR-T, qui se sont révélées très efficaces pour éliminer certains types de cancer du sang. Les cellules CAR-T abritent un « récepteur d’antigène chimérique » (CAR) basé sur un récepteur normalement présent dans les cellules T.
À partir d’un squelette différent, Roybal a précédemment développé un récepteur appelé synNotch qui peut inciter les cellules T à mieux repérer et tuer les tumeurs solides. Depuis ces premières recherches, le laboratoire de Roybal a montré comment synNotch peut être utilisé en combinaison avec des CAR pour développer des thérapies cellulaires de nouvelle génération pour le cancer de l’ovaire et le mésothéliome. Avec le récepteur synNotch, les scientifiques peuvent contrôler exactement quand et où la cellule T thérapeutique est active.
« Ces thérapies cellulaires intelligentes peuvent fournir une activité thérapeutique puissante au site précis de la maladie, améliorant l’efficacité de la thérapie et réduisant la probabilité de toxicités potentiellement mortelles chez les patients », déclare Roybal.
Cependant, le récepteur synNotch original est difficile à appliquer à la thérapie cellulaire humaine. D’une part, il est volumineux, ce qui le rend difficile à introduire dans les cellules humaines. Deuxièmement, certaines de ses parties proviennent de souris, de levures et de virus au lieu de récepteurs humains, ce qui pourrait entraîner un rejet immunitaire des cellules modifiées une fois qu’elles sont présentées à un patient.
Pour comprendre ce qu’ils pouvaient conserver et retirer du récepteur synNotch sans perdre ses propriétés souhaitables, l’équipe Roybal a systématiquement échangé différentes parties du récepteur. Après avoir inséré les récepteurs modifiés dans des lymphocytes T humains, les scientifiques ont testé leur capacité à reconnaître leurs cibles et à activer la réponse attendue.
« Un exploit difficile mais amusant consistait à comprendre comment différentes parties de récepteurs connus fonctionnent afin que nous puissions démonter ces parties et les remonter de manière novatrice pour répondre à nos spécifications de conception », explique Raymond Liu, PhD, premier auteur de la étude – et boursier postdoctoral dans le laboratoire de Roybal.
En fin de compte, l’équipe a créé un catalogue de récepteurs, qu’ils ont appelés SNIPR, qui sont suffisamment petits pour être incorporés à peu de frais dans les cellules humaines. Ils sont également fabriqués exclusivement à partir de fragments de récepteurs humains et peuvent détecter et répondre même à de petites quantités de leurs cibles. De plus, l’activité des SNIPR peut être adaptée afin que les cellules qui les hébergent puissent non seulement tuer les cellules cibles, mais également délivrer des molécules spécifiques à des sites pathologiques spécifiques.
« La compréhension des règles de conception des récepteurs nous a permis de construire des récepteurs plus efficaces et également mieux adaptés à la traduction clinique », explique Iowis Zhu, étudiant diplômé du Roybal Lab et l’autre premier auteur de la nouvelle étude.
Une plateforme pour la thérapie cellulaire de nouvelle génération
Ensuite, les chercheurs ont évalué la capacité de ces récepteurs optimisés à éliminer les tumeurs dans des modèles murins de leucémie, de mésothéliome et de cancer de l’ovaire.
Pour réduire le risque de tuer des cellules non ciblées, ils ont combiné un SNIPR conçu pour reconnaître une molécule sur la tumeur avec un récepteur CAR qui est réglé sur une autre molécule tumorale. Ils ont également rendu la production du récepteur CAR dépendante de l’activation du récepteur SNIPR. De cette façon, seules les cellules portant les cibles des récepteurs synNotch et CAR seraient tuées, tandis que les cellules portant une seule cible ne le seraient pas.
Dans chacun des trois types de cancer qu’ils ont testés, cette stratégie de ciblage en deux étapes a entraîné une élimination plus sélective des cellules cancéreuses que celle qui pourrait être obtenue avec l’un ou l’autre des récepteurs seuls, soulignant la promesse de cette approche pour réduire la toxicité hors cible des thérapies cellulaires.
Les thérapies cellulaires basées sur les SNIPR sont désormais optimisées pour le traitement du cancer de l’ovaire, du cancer du rein, du cancer de la prostate et du glioblastome à la fois dans le milieu universitaire et dans une société cofondée par Roybal appelée Arsenal Bio.
Et le cancer n’est peut-être pas la seule maladie qui pourrait être traitée avec la thérapie cellulaire basée sur le SNIPR.
Ce système récepteur est également capable de renforcer l’activité anti-inflammatoire des cellules immunitaires pour traiter l’auto-immunité. De plus, les SNIPR pourraient être utilisés pour cibler des cellules souches ou d’autres types de cellules afin de détecter des lésions tissulaires et d’induire une réparation tissulaire ou une inversion de la fibrose.
« Les cellules modifiées ont le potentiel d’utiliser des thérapies beaucoup plus intelligentes que les petites molécules et les produits biologiques traditionnels », déclare Roybal. « Nous espérons que notre nouveau système de récepteurs servira de plate-forme technologique qui permettra aux scientifiques et aux cliniciens de développer des thérapies cellulaires plus sûres, plus ciblées et plus efficaces contre le cancer et de nombreuses autres maladies.