Il y a quelque temps, certains chercheurs avaient suggéré que le blocage d’un ensemble de protéines, connues sous le nom de protéines bromodomaines et extraterminales (BET), pourrait être un moyen de lutter contre le COVID-19. Cependant, dans une étude surprenante, des scientifiques des instituts Gladstone et de l’UC San Francisco (UCSF) ont découvert que les protéines BET sont en fait cruciales pour que le corps combatte l’infection. En fait, le virus SARS-CoV-2 lui-même bloque les protéines pour tenter de prendre un avantage et continuer à se propager.
La nouvelle recherche, publiée dans la revue Rapports de cellule, ont découvert que les protéines BET ont deux rôles distincts qui affectent la façon dont le SRAS-CoV-2 interagit avec les cellules humaines : elles donnent au virus une fenêtre sur les cellules tout en aidant nos cellules à se défendre. Ces fonctions opposées expliquent les résultats mitigés d’expériences précédentes étudiant l’effet du ciblage des protéines BET sur l’infection par le SRAS-CoV-2.
« Notre étude montre à quel point les interactions complexes et nuancées entre le virus et les cellules hôtes peuvent être », déclare Melanie Ott, MD, Ph.D., directrice du Gladstone Institute of Virology et co-auteur principal du nouvel article. « Même si le blocage de certaines protéines BET avant l’exposition virale peut aider à prévenir les infections, le blocage d’autres protéines BET joue en fait directement entre les mains du virus. »
L’autre co-auteur principal de l’étude est Danica Galonić Fujimori, Ph.D., professeur de pharmacologie cellulaire et moléculaire à l’UCSF.
Itinéraire à partir d’une carte
En 2020, Nevan Krogan, Ph.D., chercheur principal aux instituts Gladstone et directeur du Quantitative Biosciences Institute de l’UCSF, a rassemblé une carte détaillée montrant quelles protéines du SRAS-CoV-2 interagissent directement avec quelles protéines dans les cellules humaines infectées. Lorsqu’ils ont lu les résultats de Krogan, Ott et Fujimori ont été surpris par un appariement : la protéine d’enveloppe du virus liée à BRD2 et BRD4, deux membres de la famille de protéines BET.
Les scientifiques ont ensuite découvert que l’un des gènes activés par ces protéines BET est ACE2, la même protéine sur laquelle le SRAS-CoV-2 s’appuie pour pénétrer dans les cellules. En effet, il avait été démontré que le blocage complet des protéines BET avant l’exposition au virus pouvait protéger les cellules de l’infection.
Mais le laboratoire d’Ott avait déjà étudié les protéines BET dans le contexte de l’infection par le VIH et savait qu’elles contrôlaient également l’activation des gènes liés à l’inflammation, à l’immunité et au cancer. Ils se sont demandé comment et pourquoi le SRAS-CoV-2 interagirait directement avec BRD2 et BRD4 étant donné leurs rôles connus dans les réponses cellulaires aux agents pathogènes envahisseurs.
Un nouvel aperçu des BET
Dans cette étude, Irene Chen, étudiante diplômée de Gladstone, et le reste de l’équipe ont découvert que dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, les protéines BET activent les gènes qui éloignent les virus, en plus d’activer le gène ACE2, qui permet Le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules humaines. Lorsque les chercheurs ont bloqué la protéine BET BRD4 chez des souris déjà infectées par le COVID-19, plutôt qu’avant l’infection, les symptômes des souris se sont aggravés et elles ont connu une maladie plus grave.
Ces résultats suggèrent que les protéines BET jouent un rôle à la fois dans l’activation et la lutte contre le COVID-19, mais n’expliquent toujours pas pourquoi ou comment le virus se lie directement à BRD2 ou BRD4.
Mais un examen attentif du SRAS-CoV-2 a révélé que la protéine d’enveloppe a une petite section qui ressemble étroitement aux histones humaines, qui sont des complexes de protéines trouvées le long de l’ADN. Avec des expériences supplémentaires, les chercheurs ont révélé que le SRAS-CoV-2 était capable d’engager la protéine BRD4 à la périphérie du noyau cellulaire en imitant les histones auxquelles les protéines BET se lient naturellement, ce qui a empêché BRD4 d’activer les gènes antiviraux.
« C’est un exemple de protéine virale qui peut en fait imiter l’une de nos propres protéines pour tromper nos cellules et les empêcher d’activer les défenses immunitaires qui tueraient le virus », explique Chen, qui est co-premier auteur du nouvel article, avec James Longbotham, Ph.D., ancien boursier postdoctoral à l’UCSF.
Une cible de traitement
Les nouvelles découvertes indiquent que les médicaments existants qui bloquent simultanément toutes les protéines BET ne seront probablement pas efficaces pour traiter le COVID-19, du moins chez les patients déjà infectés.
Cependant, la nouvelle étude a également confirmé que différentes protéines BET jouent des rôles différents dans le cycle d’infection, ce qui pourrait conduire à de futures thérapies ciblant uniquement des protéines BET spécifiques, ou des parties de ces protéines. Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour comprendre comment le moment d’un tel traitement avec une infection pourrait fonctionner.
« Il ressort clairement de nos résultats que les médicaments BET actuellement disponibles ne conviennent pas au COVID-19 », déclare Ott. « Mais certains éléments de ces médicaments pourraient être adaptés pour le développement futur de médicaments. »
Irene P. Chen et al, la protéine virale E neutralise l’antagonisme post-entrée médié par la protéine BET du SRAS-CoV-2, Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111088