Une équipe interdisciplinaire de scientifiques de Cologne, Heidelberg et Munich a découvert une nouvelle fonction d’une enzyme bien connue. Le complexe signal peptidase dans le réticulum endoplasmique clive les protéines membranaires défectueuses pour initier leur dégradation.
Dans nos cellules, le réticulum endoplasmique est responsable de la production et du contrôle des protéines sécrétées par la cellule. Le complexe signal peptidase coupe ces chaînes polypeptidiques pour éliminer les peptides signal qui permettent aux protéines d’atteindre le réticulum endoplasmique en premier lieu, afin que les protéines matures puissent remplir leurs fonctions spécifiques.
Une équipe de recherche dirigée par Matthias Feige, professeur de biochimie des protéines cellulaires à l’Université technique de Munich (TUM), et Marius Lemberg, professeur de biochimie à l’Université de Cologne, vient de découvrir que le complexe signal peptidase a une fonction jusqu’alors inconnue dans autre processus clé de la biologie cellulaire : le contrôle qualité des protéines membranaires. Leurs conclusions ont maintenant été publiées dans La science sous le titre « The Human Signal Peptidase Complex Acts as a Quality Control Enzyme for Membrane Proteins. »
Chaque cellule est entourée d’une bicouche lipidique, qui protège l’intérieur de la cellule, mais exige également un transport régulé des molécules et des signaux à travers cette couche isolante pour permettre une pléthore de fonctions cellulaires. Les protéines membranaires sont intégrées dans cette bicouche lipidique et remplissent ces fonctions. Ils sont essentiels à la survie des cellules et constituent les cibles thérapeutiques les plus importantes.
Pour fonctionner correctement, les protéines membranaires doivent adopter une structure tridimensionnelle bien définie au niveau atomique. Les échecs de ce processus peuvent entraîner des protéines défectueuses, qui à leur tour provoquent de nombreuses maladies, dont le cancer ainsi que des troubles métaboliques et neurodégénératifs.
L’équipe a exploré plusieurs protéines membranaires de notre système nerveux associées à des maladies afin de mieux comprendre comment nos cellules évitent que ces protéines défectueuses les endommagent et provoquent des maladies. Au cours de leurs recherches, ils ont observé qu’une protéase, une enzyme qui clive d’autres protéines, initie la dégradation des protéines mutantes défectueuses. Cette dégradation est essentielle au maintien de la fonction cellulaire. Cependant, ils n’ont pas été en mesure d’identifier la protéase impliquée. « Tous les candidats connus et les inhibiteurs couramment utilisés ne nous ont pas aidés dans notre quête du mécanisme moléculaire sous-jacent », a déclaré Feige.
La percée est survenue après que les chercheurs ont identifié des sites de clivage potentiels pour le complexe signal peptidase. « Selon les manuels établis, le complexe signal peptidase clive les peptides signal lors de la maturation des protéines sécrétoires et jusqu’à présent, on croyait surtout que c’était sa seule fonction », a ajouté Lemberg. Cependant, les chercheurs ont identifié le complexe signal peptidase comme la protéase qu’ils recherchaient, révélant qu’il joue un rôle essentiel dans le contrôle de la qualité des protéines membranaires.
Par la suite, l’équipe interdisciplinaire de chercheurs a identifié plusieurs protéines supplémentaires qui sont clivées et comment cette fonction inattendue pourrait être régulée par la sous-unité signal peptidase SPCS1. « Étant donné que ce facteur n’est pas essentiel pour le rôle initialement décrit dans la maturation des protéines, nous avons réalisé que nous avions affaire à une fonction auparavant non reconnue », a expliqué Feige.
« Il est intéressant de noter que SPCS1 est l’un des trois seuls gènes qui sont régulés à la baisse dans toutes les régions cérébrales des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère que nos découvertes pourraient avoir des implications importantes pour notre compréhension de la biologie humaine et des troubles associés à l’âge », a ajouté Lemberg.
Dans la maladie d’Alzheimer, des protéines défectueuses s’accumulent, ce qui est censé altérer la fonction neuronale. Feige a conclu: « Nos découvertes nous aideront à mieux comprendre comment les cellules contrôlent la forme moléculaire de leurs protéines et jettent les bases de nombreuses études futures à venir. »
Plus d’information:
Andrea Zanotti et al, Le complexe signal peptidase humain agit comme une enzyme de contrôle de qualité pour les protéines membranaires, La science (2022). DOI : 10.1126/science.abo5672. www.science.org/doi/10.1126/science.abo5672