Les récepteurs de la somatostatine (SSTR) constituent une famille cruciale de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui jouent un rôle central dans la régulation de la sécrétion hormonale et l’inhibition de la croissance tumorale.
Parmi cinq sous-types (SSTR1-SSTR5), SSTR5 se distingue comme un récepteur hautement exprimé dans l’hypophyse, régissant la libération d’hormones telles que l’hormone adrénocorticotrope, la prolactine et l’hormone de croissance. Par conséquent, SSTR5 apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse pour traiter les troubles endocriniens et les tumeurs associées à des déséquilibres hormonaux.
Dans une étude publié dans PNASune équipe de recherche dirigée par Eric H. Xu (Xu Huaqiang) et Zhao Lihua de l’Institut de matière médicale de Shanghai (SIMM) de l’Académie chinoise des sciences, employant des techniques de microscopie cryoélectronique à particule unique, a dévoilé des structures tridimensionnelles de SSTR5 en complexe avec l’agoniste neuropeptide naturel cortistatine-17 (CST17) et l’octréotide, un médicament cliniquement approuvé, qui met en lumière les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’activation de SSTR5 par ces ligands.
Les chercheurs ont méticuleusement déterminé les structures cryo-EM de SSTR5 liées au CST17 et à l’octréotide à des résolutions de 2,7 angström et 2,9 angström, respectivement.
Ces structures ont révélé que la liaison de ces agonistes déclenche un réarrangement d’un « verrou hydrophobe » formé par les hélices transmembranaires TM3 et TM6, conduisant à un mouvement vers l’extérieur de TM6. Ce changement conformationnel facilite le couplage et l’activation de la protéine G, initiant ainsi des cascades de signalisation en aval.
Remarquablement, les analyses structurelles et fonctionnelles ont dévoilé des modes de reconnaissance distincts des boucles extracellulaires ECL2 et ECL3 pour CST17 et l’octréotide, fournissant ainsi un aperçu de leur sélectivité et spécificité agonistes.
L’importance de cette étude réside dans son élucidation des mécanismes d’activation de SSTR5 et sa reconnaissance sélective des neuropeptides et des agonistes médicamenteux.
L’étude ouvre la voie à la conception basée sur la structure de nouveaux modulateurs SSTR5 hautement sélectifs avec des effets hors cible réduits et offre des opportunités thérapeutiques prometteuses pour traiter un large éventail de pathologies, notamment l’acromégalie, les adénomes hypophysaires, les tumeurs neuroendocrines et les déséquilibres hormonaux.
Plus d’information:
Jingru Li et al, Base structurelle de l’activation du récepteur 5 de la somatostatine par des agonistes neuropeptidiques cycliques, Actes de l’Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2321710121