De la même manière que les entreprises en expansion augmentent leurs effectifs, les cellules doivent augmenter leur production de biomolécules internes lorsqu’elles grandissent afin de rester en bonne santé. Dans les années 1970, les biologistes ont montré que cette biosynthèse à grande échelle reposait sur des taux de transcription plus rapides – le processus par lequel les modèles génétiques de l’ADN sont copiés sur les molécules d’ARN. Pourtant, au cours du demi-siècle qui a suivi, le mécanisme à l’origine de ces taux de transcription accélérés est resté flou.
Des chercheurs de Stanford rapportent désormais dans un nouveau rapport étude Publié dans Cellule qu’ils ont résolu l’affaire. Les chercheurs ont découvert que les cellules en croissance peuvent produire l’ARN dont elles ont besoin grâce à la disponibilité croissante d’une enzyme essentielle, appelée ARN polymérase II (RNAPII), qui augmente avec la taille des cellules. L’enzyme se lie à l’ADN pour produire de l’ARN messager (ARNm), une molécule essentielle qui fournit des instructions aux usines de production de protéines d’une cellule.
De cette manière, des cellules de différentes tailles peuvent proportionnellement maintenir leurs biomolécules à des concentrations presque constantes et continuer à fonctionner efficacement au fur et à mesure de leur croissance. En plus d’apporter un nouvel éclairage sur la biologie cellulaire fondamentale, ces résultats sont importants car les perturbations de la mise à l’échelle biosynthétique jouent probablement un rôle majeur dans la détérioration des cellules, conduisant à des maladies et au vieillissement.
« Dans cette étude, nous avons répondu à la question de longue date : comment la transcription augmente-t-elle avec la taille des cellules ? a déclaré Matthew Swaffer, auteur principal de l’étude. « À mesure que les cellules grandissent et grossissent, elles doivent augmenter la synthèse de tout ce qu’elles contiennent, et nous comprenons désormais bien mieux les processus et les mécanismes impliqués. »
Swaffer a mené les travaux en tant que chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Jan Skotheim, professeur de biologie à la School of Humanities and Sciences de Stanford. Swaffer est maintenant chef de groupe au Wellcome Center for Cell Biology de l’Université d’Édimbourg.
Dans leur étude, les chercheurs de Stanford ont également découvert un mécanisme supplémentaire qui se déclenche lorsque les cellules deviennent trop grosses et qu’il n’y a tout simplement pas assez de RNAPII pour tout le monde. D’une manière ou d’une autre, la stabilité des molécules d’ARNm augmente, permettant à une cellule de maintenir, au moins temporairement, sa biologie globale en équilibre et ainsi de prolonger sa vie.
« La transcription est presque proportionnelle à la taille des cellules en raison du nombre croissant de molécules RNAPII dans les cellules plus grandes, entraînant une augmentation de la transcription, mais cela n’est pas suffisant pour les plus grandes cellules », a déclaré Skotheim, l’auteur principal de l’étude. « Nous avons identifié un nouveau mécanisme de rétroaction qui stabilise l’ARNm lorsque sa concentration commence à diminuer. En travaillant ensemble, ces deux mécanismes sont capables de maintenir la concentration d’ARNm sur une large gamme de tailles de cellules. »
À la recherche d’une biomolécule essentielle
Pour arriver à ces conclusions, Swaffer a d’abord examiné la liste des biomolécules connues pour être essentielles à la transcription. Swaffer a ensuite conçu une expérience dans laquelle les cellules de levure n’étaient capables d’utiliser que la moitié de la quantité habituelle de chacune des biomolécules critiques en question pour piloter la transcription. Swaffer et ses collègues ont ensuite mesuré les effets de transcription liés à ces concentrations biochimiques modifiées.
Il est intéressant de noter que la transcription n’a pas été affectée du tout avec les biomolécules testées par Swaffer, à l’exception du RNAPII. « Une grande surprise dans cette étude a été que nous avons pu supprimer la moitié de la quantité typique de ces facteurs transcriptionnels et n’avoir pratiquement aucun changement dans la transcription », a déclaré Skotheim. « La seule chose qui a provoqué une baisse de la transcription a été la suppression de la moitié de la quantité de RNAPII. »
Sur la base de cette découverte simple, les chercheurs de Stanford ont construit un modèle d’équilibre dynamique montrant comment la taille des cellules et les taux de transcription alimentés par RNAPII restent synchronisés. Lorsque la transcription seule ne peut plus évoluer de manière adéquate dans les cellules, le mécanisme supplémentaire de persistance améliorée de l’ARNm s’active. Swaffer étudie actuellement la biologie derrière cette stabilité nouvellement découverte de l’ARNm lorsque la transcription seule ne peut plus évoluer de manière adéquate dans les cellules.
Liens avec le vieillissement et la maladie
Dans l’ensemble, les résultats ouvrent une nouvelle fenêtre sur la croissance, la maturation et le déclin éventuel des cellules.
Dans cette optique, un nombre croissant d’études ont commencé à établir des liens entre le déclin de la biosynthèse et la fonction cellulaire. Par exemple, dans les très grandes cellules où cette mise à l’échelle échoue, les taux de croissance diminuent fortement, la communication entre cellules est interrompue et l’activation des gènes fonctionne mal.
Les cellules dans cet état connaissent ce que l’on appelle la sénescence cellulaire. Ces cellules ne peuvent plus se multiplier, comme le font normalement les cellules, mais elles ne meurent pas non plus. Au lieu de cela, les cellules sénescentes contribuent au dysfonctionnement des tissus et des organes, à l’inflammation et à d’autres problèmes de santé.
De plus, si l’on examine la taille des cellules à l’envers, parmi les plus petites cellules du corps se trouvent les cellules souches, les cellules à partir desquelles émergent tous les autres types de cellules. Cependant, à mesure que les organismes vieillissent, les cellules souches grossissent et perdent une partie de leur capacité à fabriquer de nouvelles cellules.
« À mesure que les cellules deviennent de plus en plus grosses et que les mécanismes de mise à l’échelle de la transcription et de stabilité de l’ARNm que nous décrivons dans cette étude deviennent insuffisants, on observe alors que les concentrations d’ARNm diminuent et que les cellules commencent à ne plus fonctionner aussi bien », a déclaré Skotheim. « L’hypothèse que nous avons actuellement est que cette rupture de l’homéostasie de l’ARNm est l’une des premières étapes vers la sénescence cellulaire, et nous prévoyons de tester cette hypothèse dans des travaux futurs. »
Plus d’information:
Matthew P. Swaffer et al, Dynamique de l’ARN polymérase II et échelle de rétroaction sur la stabilité de l’ARNm, quantités d’ARNm en fonction de la taille des cellules, Cellule (2023). DOI : 10.1016/j.cell.2023.10.012