Rien ne vit éternellement, mais comparées aux autres cellules du corps, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont une durée de vie remarquablement longue. Les CSH sont des cellules hématopoïétiques : elles donnent naissance à des cellules progénitrices à division rapide, qui à leur tour génèrent des centaines de milliards de cellules pour répondre à la demande quotidienne de globules rouges fournissant de l’oxygène, de globules blancs qui combattent les maladies et de plaquettes formant des caillots.
Les CSH restent généralement dormantes dans la moelle osseuse, mais elles possèdent la capacité d’activer et de reconstituer continuellement les cellules sanguines, maintenant ainsi un profil relativement jeune tout au long de la vie d’un organisme. Quel est le secret des CSH à longue durée de vie qui préviennent les effets du vieillissement ? Une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine a révélé dans Biologie cellulaire naturelle que l’enzyme cyclophiline A, produite en grande quantité dans les CSH, est essentielle pour que ces cellules conservent leur potentiel de régénération et évitent les effets du vieillissement.
Vive les cellules souches
« L’accumulation de protéines qui ont atteint la fin de leur durée de vie utile est l’une des forces motrices du vieillissement cellulaire », a déclaré l’auteur correspondant, le Dr André Catic, professeur adjoint et chercheur CPRIT en recherche sur le cancer au Huffington Center on Aging à Baylor. « Avec l’âge, les protéines ont tendance à mal se replier, à s’agréger et à s’accumuler à l’intérieur de la cellule, ce qui entraîne un stress toxique pouvant perturber le fonctionnement cellulaire. »
Les cellules qui participent fréquemment à la division cellulaire, comme les cellules progénitrices, peuvent se débarrasser des agrégats de protéines par dilution. D’un autre côté, les CSH à longue durée de vie, qui ne se divisent pas souvent, sont confrontées au problème de l’accumulation de protéines mal repliées et au stress toxique qui en résulte. Néanmoins, les CSH restent insensibles au vieillissement. Comment font-ils?
« Comprendre les mécanismes moléculaires qui contribuent au vieillissement des CSH contribue non seulement au domaine de la biologie normale des CSH, mais peut également avoir une pertinence clinique significative pour le traitement du cancer », a déclaré le co-premier auteur du travail, le Dr Lauren Maneix, qui était à le laboratoire Catic en travaillant sur ce projet.
Chaperons moléculaires au travail
Des études antérieures ont montré que les cellules de mammifères expriment plusieurs centaines de chaperons moléculaires, des protéines qui préservent ou modifient la conformation tridimensionnelle des protéines existantes. Les cyclophilines, l’un des chaperons les plus abondants, ont été impliquées dans le processus de vieillissement. Cependant, la manière dont ils affectent les protéines cellulaires n’a pas encore été étudiée.
En travaillant avec des souris, les chercheurs ont d’abord caractérisé la teneur en protéines des CSH et ont découvert que la cyclophiline A est un chaperon répandu. D’autres expériences ont montré que l’expression de la cyclophiline A était significativement diminuée dans les CSH âgées et que l’élimination génétique de la cyclophiline A accélérait le vieillissement naturel dans le compartiment des cellules souches. En revanche, la réintroduction de la cyclophiline A dans les CSH âgées a amélioré leur fonction. Ensemble, ces résultats soutiennent la cyclophiline A comme facteur clé de la longévité des CSH.
Relier la cyclophiline A, les protéines intrinsèquement désordonnées et la longévité des CSH
Ensuite, l’équipe a étudié les protéines avec lesquelles la cyclophiline A interagit, préservant ainsi leur stabilité. « Nous avons constaté que les protéines enrichies dans des régions intrinsèquement désordonnées sont des cibles fréquentes du chaperon », a déclaré Catic.
Les protéines intrinsèquement désordonnées changent naturellement leur conformation 3D pour interagir avec différentes protéines, acides nucléiques ou autres molécules. Par conséquent, les protéines riches en régions intrinsèquement désordonnées régulent de nombreux processus cellulaires en favorisant des activités spécifiques entre molécules.
« En raison de leur nature flexible, les protéines intrinsèquement désordonnées sont intrinsèquement sujettes à l’agrégation. La cyclophiline A aide ces protéines à remplir leurs fonctions et les empêche simultanément de s’agglutiner », a déclaré Catic.
En outre, les résultats suggèrent que la cyclophiline A interagit avec des protéines intrinsèquement désordonnées dès leur synthèse. « Au fur et à mesure que ces protéines sont fabriquées, la cyclophiline A garantit qu’elles conservent les conformations appropriées et sont maintenues à des niveaux suffisants », a déclaré Catic. « L’épuisement génétique de la cyclophiline A entraîne des cellules souches dépourvues de protéines intrinsèquement désordonnées. »
« Pour la première fois, notre étude a montré que la production de protéines désordonnées et le maintien de la diversité structurelle des protéines dans une cellule jouent un rôle dans le vieillissement des CSH », a déclaré Maneix.
Co-premier auteur Polina Iakova, Charles G. Lee, Shannon E. Moree, Xuan Lu, Gandhar K. Datar, Cedric T. Hill, Eric Spooner, Jordon CK King, David B. Sykes, Borja Saez, Bruno Di Stefano, Xi Chen, Daniela S. Krause, Ergun Sahin, Francis TF Tsai, Margaret A. Goodell, Bradford C. Berk et David T. Scadden ont également contribué à cette étude.
Plus d’information:
Laure Maneix et al, Cyclophilin A soutient la traduction de protéines intrinsèquement désordonnées et affecte le vieillissement des cellules souches hématopoïétiques, Biologie cellulaire naturelle (2024). DOI : 10.1038/s41556-024-01387-x