Les maladies métaboliques, notamment le diabète, la stéatose hépatique et l’obésité, sont devenues un « tueur » majeur affectant la santé humaine. Des études ont montré que certains récepteurs orphelins pourraient être des cibles pour le traitement de ces maladies. GPR119, également connu sous le nom de récepteur insulinotrope dépendant du glucose, est un récepteur orphelin de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). L’activation de GPR119 peut stimuler la sécrétion du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et du polypeptide libérant de l’insuline dépendant du glucose (GIP), deux hormones importantes pour réguler l’équilibre du métabolisme du glucose dans le corps.
Le GPR119 est considéré comme une cible médicamenteuse potentielle pour le traitement du diabète, de la stéatose hépatique, de l’obésité et d’autres maladies métaboliques. Ces dernières années, de nombreux agonistes à petites molécules de GPR119 ont été développés par des pharmacologues. Cependant, la découverte de médicaments de GPR119 est limitée par le manque de compréhension structurelle de la reconnaissance des ligands du récepteur.
Dans une étude publiée dans Nature Biologie structurale et moléculaireune équipe de chercheurs dirigée par H. Eric Xu (Xu Huaqiang) et Xie Xin du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de l’Académie chinoise des sciences, et Jiang Yi du laboratoire Lingang, ont fourni des informations structurelles sur la liaison de GPR119 au ligand endogène lysophosphatidylcholines (LPC) et au candidat médicament APD668.
Grâce à la biologie structurale, à la biochimie et aux études fonctionnelles, les chercheurs ont identifié que le GPR119 pouvait se lier préférentiellement au ligand endogène LPC. L’analyse structurale a révélé que la poche de liaison au ligand de GPR119 consistait en une poche hydrophobe et une poche hydrophile. Notamment, une ouverture s’est formée dans la partie centrale du domaine transmembranaire, qui était une caractéristique unique des autres GPCR et a fourni un espace de liaison favorable pour le LPC et un autre site d’entrée potentiel pour les ligands.
D’autres études sur la structure de GPR119 en complexe avec APD668, un médicament candidat pour le traitement du diabète, ont révélé que le squelette structurel rigide d’APD668 formait de puissantes interactions avec la poche hydrophobe de GPR119. La haute résolution de la structure a révélé le « toggle switch », des résidus importants pour commuter l’activation des GPCR. GPR119 a présenté un mode de déviation unique par rapport aux autres GPCR lors de l’activation du récepteur. Une molécule d’eau a été observée pour former des liaisons hydrogène avec des résidus pour stabiliser l’état activé de GPR119. De plus, l’analyse structurale a révélé le mode de reconnaissance unique de GPR119 à la protéine Gs de la molécule de signalisation en aval.
Cette étude a découvert le mécanisme moléculaire de la liaison au ligand, de l’activation du récepteur et du couplage de la protéine G du récepteur orphelin GPR119, et a fourni des modèles structurels et des informations sur le développement de nouveaux médicaments ciblant GPR119 pour le traitement des maladies métaboliques.
Peiyu Xu et al, Identification structurelle des lysophosphatidylcholines comme ligands activateurs du récepteur orphelin GPR119, Nature Biologie structurale et moléculaire (2022). DOI : 10.1038/s41594-022-00816-5