La peau est probablement le plus grand et l’un des organes du corps les plus polyvalents. En constituant une barrière physique, il protège notre organisme des agressions environnementales. La mélanine, un pigment naturel produit par des cellules cutanées spécialisées appelées mélanocytes, protège notre corps des effets néfastes des rayons ultraviolets (UV).
Le rayonnement UV est responsable de dommages à l’ADN, de mutations génétiques et peut également entraîner l’apparition de cancers de la peau. Le facteur 3 lié au NF-E2 ou Nrf3, un facteur de transcription connu, ou une protéine impliquée dans le processus de conversion de l’ADN en ARN, se trouve en abondance dans la couche basale de l’épiderme. Cependant, son rôle précis dans la production de mélanine reste largement insaisissable.
Le Dr Tsuyoshi Waku et ses collègues du Laboratoire de code génétique, de la Faculté des sciences de la vie et de la médecine et de l’École supérieure de la vie et des sciences médicales de l’Université de Doshisha, au Japon, ont récemment pu découvrir le mécanisme de mélanogénèse médié par Nrf3.
À l’aide d’expérimentations in vitro, l’équipe de recherche a montré que Nrf3 coordonne la production de mélanine en régulant deux processus clés : la macropinocytose – l’engloutissement et l’absorption de grandes quantités de fluides et de membranes – et l’autophagie – le recyclage de composants cellulaires anciens, endommagés et anormaux par une dégradation cellulaire contrôlée.
À cette fin, les chercheurs ont généré des cellules B16F10 de mélanocytes malins de souris (mélanome) surexprimant Nrf3 ou épuisé le gène dans des cellules de mélanocytes humains normaux (NHEM) et ont mené une série d’expériences bien contrôlées. Cette étude a été mise en ligne le 30 décembre 2022 et est publiée dans Rapports de cellule.
L’auteur principal de l’étude, le Dr Waku, professeur agrégé à l’Université de Doshisha, déclare : « Cette étude mélanogénique a été lancée par hasard. Pour étudier l’effet de Nrf3 sur la survie et la croissance des cellules de mélanome. Nous avons généré des cellules de mélanome exprimant de manière stable Nrf3, et trouvé par hasard l’effet positif du Nrf3 sur la mélanogénèse. »
Les co-auteurs Sota Nakata, Haruka Masuda et Haruna Sumi, étudiants de l’Université Doshisha, ont découvert que Nrf3 régule à la hausse l’expression génique des principaux facteurs mélanogènes, notamment Mitf, Tyr, Tyrp1, Pmel et Oca2, en réponse à des inducteurs exogènes et endogènes de la mélanine production, forskoline (Fsk) et αMSH.
De plus, ils ont révélé que Nrf3 induit également l’expression génique de Cln3, un facteur lié à l’autophagosome, pour l’absorption macropinocytaire des précurseurs de la mélanine. De plus, ils ont identifié deux gènes liés à l’autophagie ciblés par Nrf3, à savoir Ulk2 et Gabarapl2, qui contribuent à l’absorption des précurseurs de la mélanine et à la formation de mélanosomes, des organites spécialisés responsables de la synthèse, du stockage et du transport de la mélanine.
Selon le co-auteur, Ayaka Wada, étudiante à l’Université de Doshisha, « Nous avons montré que la Fsk ou l’αMSH induisait la production de mélanine dans les cellules B16F10 ou NHEM d’une manière dépendante de Nrf3. Nos résultats d’immunotransfert et d’immunocoloration suggèrent qu’en réponse à la Fsk, Nrf3 effectue une translocation de la membrane ER dans le noyau, où il induit la production de mélanine et la formation de mélanosomes. » Iori Aketa et Shuuhei Hirose, également étudiants de l’université et co-auteurs de l’étude, sont d’accord.
En effet, les chercheurs ont également découvert que Nrf3 déclenche le recyclage des tissus cutanés en facilitant la dégradation autolysosomale des mélanosomes. De plus, l’équipe a montré que l’αMSH, une hormone qui stimule les mélanocytes, provoque l’activation de Nrf3 et la formation subséquente de mélanine, tandis que le nelfinavir, un inhibiteur de la protéase du VIH-1, inhibe la formation de mélanine médiée par Nrf3.
Le Dr Waku ajoute : « Ces découvertes ont démontré le rôle physiologique de Nrf3 dans la cascade de la mélanogénèse, via la régulation de la dynamique de la membrane cellulaire et le circuit central du gène mélanogénique, ainsi que le potentiel thérapeutique du nelfinavir dans les conditions d’hyperpigmentation cutanée. »
Les chercheurs espèrent que leurs nouvelles découvertes intéresseront non seulement d’autres scientifiques, mais également les sociétés cosmétiques et pharmaceutiques engagées dans la recherche sur la pigmentation.
Le professeur Akira Kobayashi, chercheur principal du Laboratoire de code génétique de l’Université de Doshisha, déclare : « Notre objectif de recherche fondamentale est de clarifier l’effet tumorigène de Nrf3. Cette étude implique la possibilité d’une corrélation physiopathologique entre la production de mélanine médiée par Nrf3 et le mélanome. malignité. »
La mélanine fonctionne comme un écran solaire naturel. Cependant, sa production excessive provoque du melsasma, des taches de vieillesse et des taches de rousseur. Bien que d’autres études semblent justifiées, l’étude semble établir une association probable entre la surproduction de mélanine et le cancer de la peau.
Plus d’information:
Tsuyoshi Waku et al, Le facteur de transcription de la famille CNC Nrf3 coordonne la cascade de la mélanogénèse par la régulation de la macropinocytose et de l’autophagie, Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111906
Fourni par l’Université Doshisha