Les médicaments pharmaceutiques peuvent sauver des vies, mais la prise de ces médicaments tels que prescrits, en particulier chez les personnes atteintes de maladies chroniques, peut être difficile, pour diverses raisons. L’amélioration de l’adhésion aux médicaments pourrait réduire les résultats défavorables pour la santé, les hospitalisations et les décès évitables, tout en réduisant simultanément les coûts des soins de santé en jusqu’à 300 milliards de dollars par an aux États-Unis seulement.
Une façon potentielle d’augmenter l’observance est de réduire la fréquence à laquelle une personne doit prendre ses médicaments. Ceci peut être réalisé grâce à un système à libération contrôlée, où une seule injection contient un médicament qui est continuellement libéré dans le corps sur une période de temps prolongée. Malheureusement, de nombreux systèmes de libération contrôlée livrent une partie substantielle de leur cargaison juste après l’injection, ce qui peut entraîner un dosage incohérent du médicament – plus de médicament est libéré initialement (entraînant potentiellement une toxicité) et moins de médicament est libéré au fil du temps (potentiellement à une dose trop faible pour être efficace). Un système qui pourrait libérer des doses discrètes à des moments précis pourrait révolutionner la façon dont les médicaments sont administrés, des vaccinations multidoses aux médicaments quotidiens.
Répondant à ce défi, des chercheurs de l’Université Rice ont développé PULSED (pour Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs). Leur méthode, récemment rapporté dans Matériaux avancés, crée des microparticules remplies de médicament qui peuvent être conçues pour se dégrader et libérer leur cargaison thérapeutique des jours ou des semaines après l’injection. En combinant plusieurs microparticules avec différents temps de dégradation en une seule injection, les chercheurs pourraient développer une formulation de médicament qui délivre de nombreuses doses au fil du temps.
« En tant que domaine, nous visons continuellement à développer des systèmes d’administration de médicaments qui maximisent les avantages thérapeutiques et minimisent les effets secondaires, ce qui peut en fin de compte améliorer l’observance des médicaments », a déclaré Luisa Russell, Ph.D., directrice de programme à la Division de la science et de la technologie de la découverte à l’Institut national d’imagerie biomédicale et de bioingénierie (NIBIB). « Avec plusieurs doses combinées en un seul traitement, le système à libération contrôlée décrit ici pourrait transformer le paysage thérapeutique, annulant potentiellement la nécessité d’une administration fréquente de médicaments, à la maison et à la clinique. »
Les microparticules PULSED sont composées de PLGA, ou poly(acide lactique-co-glycolique), un polymère couramment utilisé dans un certain nombre de dispositifs approuvés par la FDA. Le PLGA est composé d’unités répétitives d’acide lactique et d’acide glycolique, deux molécules naturellement présentes dans notre corps. En allongeant la longueur totale du polymère, en modifiant le rapport entre l’acide lactique et l’acide glycolique et en « coiffant » l’extrémité du polymère avec différentes molécules, les chercheurs peuvent dicter combien de temps il faut au PLGA pour se désintégrer (et ainsi libérer sa charge utile thérapeutique) .
« Dans notre cas, nous pouvons combiner des populations de microparticules avec différentes compositions de PLGA qui libèrent chacune tout leur contenu à un moment précis », a expliqué l’auteur principal de l’étude, Kevin McHugh, Ph.D., professeur adjoint à l’Université Rice. « Cela nous permet de réaliser plusieurs événements de sortie à des moments spécifiques et prédéterminés. »
Voici comment les microparticules chargées de médicament sont fabriquées : du PLGA semi-liquide chauffé est pressé dans un moule, puis refroidi, se solidifiant sous la forme de cylindres creux avec une ouverture au sommet. Le noyau de chaque microparticule est rempli de cargaison thérapeutique, puis le haut des microparticules est chauffé, ce qui fait fondre le PLGA et s’écouler par-dessus l’ouverture pour sceller le médicament à l’intérieur. Les particules initiales que les chercheurs ont développées avaient un diamètre de 400 micromètres (pour référence, le épaisseur d’un sou est d’environ 1350 micromètres).
Dans un premier temps, les chercheurs ont rempli quatre coques de microparticules PLGA différentes avec du dextrane (un type de sucre) marqué avec une molécule fluorescente, leur permettant de visualiser et de mesurer facilement la libération de cargaison. Ils ont incubé les microparticules dans un tampon à température corporelle pour imiter les conditions réelles et ont constaté que les microparticules libéraient leur contenu à des intervalles échelonnés, allant d’environ huit à 31 jours, selon la formulation PLGA. Fait important, les chercheurs ont découvert que chaque formulation de microparticules libérait rapidement sa cargaison, vidant 75 % du dextrane sur une période d’environ un à trois jours. Ils ont obtenu des résultats similaires lorsqu’ils ont répété les expériences sur des souris.
« Alors que nous avons prolongé le temps de dégradation des microparticules à environ cinq semaines dans cette étude, nous avons seulement commencé à bricoler les compositions de PLGA pour prolonger davantage leurs temps de dégradation et la libération ultérieure de médicaments », a déclaré McHugh. « Sur la base de nos travaux antérieurs avec d’autres systèmes, nous sommes convaincus qu’en modifiant la longueur PLGA et les ratios de composants, nous pourrions étendre la sortie à six mois et probablement beaucoup plus. »
Une fois que les chercheurs ont optimisé leur processus de fabrication de microparticules, ils devaient s’assurer qu’un médicament pharmaceutique était toujours viable une fois enfermé à l’intérieur. De nombreux médicaments, en particulier agents biologiquesélaborés à partir de composants vivants, sont sensibles à la chaleur, que les chercheurs utilisent pour sceller leurs microparticules.
De plus, les chercheurs voulaient être certains que le stockage à long terme à l’intérieur du corps humain – des conditions qui chauffent et acidifient les microparticules – n’affecterait pas négativement le médicament. Ils ont encapsulé le bevacizumab (un anticorps approuvé par la FDA qui est utilisé pour traiter plusieurs types de cancer) dans leurs microparticules avec différents types d’excipients (stabilisateurs de médicaments inactifs) et ont évalué l’activité du médicament. Avec la bonne combinaison d’excipients, les microparticules ont libéré du bevacizumab bioactif et viable, même après des semaines dans des conditions corporelles simulées.
Enfin, les chercheurs ont voulu repousser les limites et miniaturiser davantage leurs microparticules. Alors que les particules d’origine pourraient facilement s’écouler à travers une aiguille de calibre 18, qui est couramment utilisée pour des choses comme la collecte de sang, des aiguilles plus petites sont préférées pour les vaccinations pédiatriques et l’administration d’insuline, qui vont généralement de 22 à 31 jauges. En utilisant un moule plus petit et la même méthode de fabrication, les chercheurs ont pu rétrécir les microparticules jusqu’à un diamètre de 100 micromètres. La capacité de charge de ces minuscules microparticules est 50 fois inférieure à celle des microparticules d’origine, mais elles pourraient potentiellement être utilisées même avec la plus petite des aiguilles couramment utilisées, a déclaré McHugh. Les travaux futurs comprendront l’évaluation du temps de désintégration et de la libération de la cargaison de ces particules miniaturisées.
« Les voies d’administration des médicaments sont souvent sous-estimées dans le domaine de la médecine pharmaceutique », a déclaré McHugh. « Notre étude, bien qu’encore au début de son développement, pourrait remodeler la façon dont les vaccinations de routine et les médicaments récurrents sont administrés, améliorant ainsi l’observance des médicaments et la santé humaine. »
Plus d’information:
Tyler P. Graf et al, Une plate-forme évolutive pour la fabrication de microparticules biodégradables avec libération pulsatile de médicament, Matériaux avancés (2023). DOI : 10.1002/adma.202300228
Fourni par l’Institut national d’imagerie biomédicale et de bioingénierie