Une classe de protéines appelées scramblases TMEM16 permet le réarrangement des lipides dans la membrane cellulaire principalement en amincissant la membrane, selon un nouveau modèle des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
Le modèle, basé sur les images de la plus haute résolution à ce jour d’une scramblase TMEM16, remet en question la théorie dominante sur la façon dont ces protéines jouent leur rôle fondamental en biologie et pourrait conduire aux premiers produits pharmaceutiques ciblés sur la scramblase.
Les protéines scramblase résident dans les membranes externes de pratiquement toutes les cellules eucaryotes et peuvent désorganiser – brouiller – l’arrangement normal des molécules lipidiques liées aux graisses qui constituent les membranes. Cette perturbation de la structure normale de la membrane est une partie nécessaire de nombreux événements biologiques importants, notamment la coagulation du sang, la réparation de la membrane et l’apoptose, la mort programmée des cellules endommagées. Les dysfonctionnements des scramblases TMEM16 ont été liés à des troubles sanguins et osseux, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes, à des cancers et à des troubles du mouvement, entre autres conditions.
Les chercheurs, dont les découvertes ont été rapportées le 11 mai à Communication Nature, ont utilisé la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) pour imager la structure d’une scramblase TMEM16 à une résolution proche de l’échelle atomique dans un environnement semblable à une membrane. Les données d’image suggéraient fortement que ce qui avait été le modèle consensuel du fonctionnement de ces scramblases doit être révisé.
« Nous proposons que la protéine scramblase TMEM16 ne fonctionne pas en interagissant directement avec des lipides spécifiques, mais plutôt en modifiant mécaniquement la structure de la membrane, la rendant généralement très fine et désordonnée », a déclaré Alessio Accardi, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie. à Weill Cornell Medicine.
Les premiers auteurs de l’étude étaient Maria Falzone, étudiante au doctorat au laboratoire Accardi pendant l’étude, et Zhang Feng, associée postdoctorale au laboratoire Accardi.
La membrane externe d’une cellule est composée de deux couches étroitement ordonnées de molécules lipidiques, où les couches externe et interne sont composées d’ensembles distincts de types de molécules lipidiques. Une scramblase TMEM16 s’étend sur ces couches et a une structure de tube ou de « goulotte », qui s’ouvre lorsqu’elle est activée par la liaison d’ions calcium.
L’activation de cette protéine fait que les lipides de la membrane cellulaire perdent leur disposition normale et se répartissent de manière aléatoire entre les deux couches. L’hypothèse dominante était que la goulotte agissait un peu comme la rainure d’un lecteur de cartes de crédit avec des lipides se déplaçant librement entre les couches de membrane en s’insérant dans la rainure la tête la première, faisant ainsi perdre aux deux feuillets membranaires leur ordre habituel. Cependant, la difficulté de résoudre la structure de TMEM16 dans un complexe avec des molécules lipidiques faiblement associées de manière suffisamment détaillée avec des méthodes d’imagerie avait laissé le mécanisme précis du brouillage des lipides incertain.
Accardi et son équipe ont utilisé la cryo-EM pour créer une image structurelle 3D de la scramblase TMEM16 trouvée dans une espèce de champignon, Aspergillus fumigatus. Cette version de la scramblase est très similaire aux protéines humaines, bien qu’elle soit plus stable à des fins de cryo-EM. La résolution de l’image structurelle était de 2,4 angströms, soit environ un quart de milliardième de mètre, la résolution la plus élevée à ce jour pour une structure de scramblase TMEM16.
Les données d’imagerie structurelle, combinées à des analyses fonctionnelles de différents mutants de la scramblase TMEM16, impliquaient que le modèle de lecteur de carte à balayage est incorrect. Au lieu d’avoir des interactions spécifiques avec les lipides, la goulotte de scramblase déforme localement la membrane pour la rendre significativement plus fine, désorganisant les lipides à proximité.
« Nous proposons que la scramblase TMEM16 modifie mécaniquement la structure de la membrane, la rendant très fine et désordonnée près de la rainure », a déclaré Accardi. « Cela permet le mouvement des lipides sans nécessiter d’interactions avec l’intérieur de la rainure, comme dans le modèle du lecteur de carte de crédit. »
L’ouverture de la goulotte, a-t-il noté, apporte également des molécules d’eau qui facilitent le mouvement des têtes lipidiques voisines entre les couches membranaires.
Accardi et son équipe travaillent maintenant à confirmer leurs découvertes dans les versions mammifères des scramblases TMEM16. Ils étudient également comment les fonctions de ces scramblases sont régulées dans les cellules et commencent à réfléchir à la manière dont les futurs médicaments à petites molécules pourraient restaurer ou modifier la fonction de la scramblase pour traiter les maladies.
« Nous essayons de comprendre les implications, pour la biologie et la médecine, de ce nouveau modèle suggéré par notre étude », a déclaré Accardi.
Maria E. Falzone et al, les scramblases TMEM16 amincissent la membrane pour permettre le brouillage des lipides, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-30300-z