Une étude identifie des gènes cibles pour lutter contre le déclin cognitif

Les chercheurs ont identifié les mécanismes possibles par lesquels les mutants à longue durée de vie du système modèle Caenorhabditis elegans sont capables de maintenir leur apprentissage et leur mémoire plus tard dans la vie, tandis que certains subissent un déclin cognitif.

Le étudePublié dans eLifefournit des preuves convaincantes des mécanismes par lesquels les vers C. elegans porteurs d’une mutation du gène daf-2 maintiennent mieux leur fonction cognitive plus tard dans la vie que leurs homologues typiques.

Les résultats pourraient éclairer les stratégies visant à lutter contre le déclin cognitif associé au vieillissement chez l’homme.

« À mesure que notre société vieillit, le déclin cognitif devient un problème de santé publique de plus en plus important, les cas de démence dans le monde devant tripler d’ici 2050, selon une étude présentée lors de la conférence internationale de l’Association Alzheimer 2021 », déclare l’auteur principal Yifei Weng, doctorant à l’étude. Département de biologie moléculaire, Université de Princeton.

« Comprendre et prévenir les problèmes sous-jacents de la structure neuronale et du déclin comportemental associés au vieillissement est donc crucial pour la santé de la société. »

C. elegans est un organisme modèle couramment utilisé en biologie et est particulièrement utile pour étudier les effets du vieillissement, compte tenu de la simplicité de son système nerveux et de sa courte durée de vie. De nombreux gènes responsables de la fonction neuronale chez les mammifères sont conservés chez C. elegans, ce qui rend les découvertes sur cette espèce potentiellement applicables aux humains.

La voie de signalisation de type insuline/IGF-1 (IIS)/FOXO est un système de signalisation qui régule la croissance, le métabolisme et la durée de vie, et qui est hautement conservé entre les espèces.

Le récepteur daf-2 insuline/IGF-1 est un élément clé de cette voie : les vers présentant une mutation génétique dans ce récepteur (vers daf-2) ont tous deux une meilleure mémoire au début de l’âge adulte et présentent également une extension significative de l’apprentissage et de la mémoire. avec l’âge, même si les mécanismes par lesquels cette dernière se produit ne sont pas encore compris.

Par conséquent, Weng et ses collègues ont cherché à identifier comment le vieillissement des vers daf-2 évite le déclin cognitif à un âge avancé.

Premièrement, ils ont étudié les changements dans l’expression des gènes qui se produisent généralement dans les neurones de C. elegans. Ils ont utilisé une technique de séquençage appelée RNA-seq pour analyser les neurones isolés des vers adultes aux jours un et huit de l’âge adulte, lorsque les vers ont déjà perdu leur capacité d’apprentissage et de mémoire.

Chez les vers âgés, ils ont observé une diminution de l’activité des gènes liés à la fonction neuronale et une activité accrue des gènes impliqués dans la dégradation, la production et la régulation des gènes. Pour vérifier si l’expression spécifique accrue de ces gènes avec l’âge était avantageuse ou désavantageuse, l’équipe a réduit l’expression de trois gènes dont l’activité est plus élevée chez les animaux âgés et a effectué des tests comportementaux.

La réduction de l’expression de chacun des trois gènes a amélioré les performances de mémoire des vers. Cela indique que certains gènes neuronaux qui augmentent avec l’âge peuvent avoir un impact négatif sur l’apprentissage et la mémoire, et que réduire leur expression peut être bénéfique pour l’animal.

Il a déjà été démontré que la capacité cognitive étendue des vers daf-2 dépend du facteur de transcription DAF-16/FOXO. Ainsi, l’équipe a comparé le profil génétique des neurones isolés de vers daf-2 âgés de 8 jours avec ceux isolés de vers du même âge présentant une mutation avec perte de fonction du facteur de transcription DAF-16 (daf-16 ; vers daf-2).

Ils ont observé 570 gènes régulés positivement et 814 gènes régulés négativement dans les neurones daf-2 par rapport à ceux des vers daf-16;daf-2. De nombreux gènes régulés positivement étaient liés à des réponses au stress, notamment le stress thermique, le stress oxydatif, le stress métallique et la protéolyse, un processus qui implique des gènes aidant à décomposer les protéines et qui est essentiel au maintien de la santé et du fonctionnement cellulaire.

Pour confirmer cela, l’équipe a réduit l’expression des huit gènes responsables les plus probables chez C. elegans afin d’évaluer leur effet sur la fonction cognitive. Sur les huit gènes testés, la réduction de trois d’entre eux a considérablement réduit la capacité d’apprentissage des vers. Ces gènes, ainsi que la réduction de deux gènes supplémentaires – C44B7.5 et alh-2 – ont considérablement réduit la capacité de mémoire à court terme des vers.

Peut-être plus intéressant encore, les gènes régulés par daf-2 dans les neurones âgés ne correspondent pas à ceux des jeunes neurones, c’est-à-dire qu’ils constituent de nouvelles cibles de la voie IIS/FOXO. L’équipe a découvert que parmi les 100 gènes les plus régulés positivement, 36 ont des gènes correspondants chez les mammifères. Parmi ces 36 gènes contenant des protéines conservées chez les mammifères, 32 d’entre eux (89 %) se sont révélés avoir des fonctions favorisant la santé neuronale.

Ces homologues de mammifères protègent les neurones contre l’agrégation des protéines et les métabolites nocifs, maintiennent l’organisation synaptique et l’homéostasie neuronale, facilitent la réparation des lésions neuronales et maintiennent une fonction neuronale normale.

Ensemble, ces gènes peuvent être neuroprotecteurs et protéger les neurones de l’accumulation de dommages environnementaux au cours du vieillissement, un nouveau mécanisme par lequel les vers daf-2 protègent leurs neurones avec l’âge.

« Nos données suggèrent que les gènes régulés différemment chez les mutants daf-2 âgés de 8 jours pourraient contribuer à ralentir le déclin de la fonction neuronale et les changements de comportement associés au vieillissement », explique l’auteur principal Coleen Murphy, directeur de l’Institut Lewis-Sigler d’intégration. Génomique et professeur de biologie moléculaire à l’Université de Princeton.

« En outre, le maintien de la mémoire avec l’âge pourrait nécessiter des gènes supplémentaires qui favorisent la résistance au stress et la résilience neuronale. »

« Cette étude permet de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au vieillissement neuronal et pourrait fournir des informations utiles pour faciliter le développement d’interventions contre le vieillissement », ajoute Weng.