Une étude décode la dimérisation et la reconnaissance des antidépresseurs au niveau du transporteur de noradrénaline

Le transporteur de noradrénaline, également connu sous le nom de transporteur de noradrénaline (NET), fait partie de la famille des transporteurs de monoamine (MAT), qui comprend également le transporteur de sérotonine (SERT) et le transporteur de dopamine (DAT). Ces transporteurs régulent collectivement les concentrations de neurotransmetteurs au niveau des synapses et maintiennent l’équilibre des neurotransmetteurs dans le corps.

Les MAT sont les principales cibles des psychostimulants et des antidépresseurs, et le fonctionnement anormal du NET est étroitement lié aux troubles neuropsychiatriques tels que le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

La fonction des MAT est régulée par l’oligomérisation médiée par le cholestérol et les lipides. Il a été constaté que NET et SERT sont associés à des régions riches en cholestérol dans les tissus cérébraux et aux lignées cellulaires transfectées.

Le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) favorise la dimérisation du NET et régule l’efflux du substrat. Cependant, des informations structurelles limitées ont entravé la compréhension des modes de liaison précis du NET avec les substrats et les antidépresseurs, les mécanismes de reconnaissance sélective des antidépresseurs par trois sous-types de MAT et les mécanismes précis par lesquels le cholestérol et les lipides régulent la fonction du NET et son processus d’oligomérisation.

Dans une étude publiée dans Natureune équipe de recherche dirigée par Eric H. Xu (Xu Huaqiang) et Yang Dehua de l’Institut de matière médicale de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences, en utilisant la microscopie cryoélectronique à particule unique, a obtenu huit structures à haute résolution de l’homodimère NET humain .

Les structures obtenues, en tant que premières structures à haute résolution de NET humain de type sauvage de pleine longueur, comprenaient la conformation occluse liée au substrat noradrénaline (NE), l’état apo sans substrat lié et les conformations ouvertes vers l’extérieur liées avec six antidépresseurs (nisoxétine, amitriptyline, maprotiline, nomifensine, tomoxétine et néfopam), avec des résolutions allant de 2,9 à 3,4 angström.

Sur la base de ces structures à haute résolution, les chercheurs ont révélé que NET forme un homodimère médié par le cholestérol et les lipides à l’interface, représentant un nouveau mécanisme de dimérisation des transporteurs. Ils ont également révélé comment le substrat natif noradrénaline se lie dans la poche centrale du TNE. En outre, ils ont montré que les structures contenant six antidépresseurs différents illustrent des modes de liaison chevauchants mais distincts, conférant une sélectivité de sous-type par rapport aux autres transporteurs de monoamines.

Ces résultats, en faisant progresser considérablement la compréhension de la structure, de la régulation et de l’inhibition de la NET, faciliteront la conception de médicaments antidépresseurs basés sur la structure et les thérapies pour les maladies neuropsychiatriques.

Les révélations concernant l’interface unique homodimère NET et la régulation dépendante du cholestérol intéressent les domaines des protéines membranaires et des transporteurs et fournissent un indice pour le modèle de « radeau lipidique » de la membrane cellulaire.