Le système immunitaire humain repousse constamment un large éventail d’envahisseurs, un exploit qui nécessite un large éventail de troupes cellulaires et d’armes moléculaires. Bien que l’on en sache déjà beaucoup sur les cellules de défense immunitaire et les stratégies qu’elles emploient, de nombreux détails moléculaires restent insaisissables.
Aujourd’hui, une équipe de recherche dirigée par le professeur Oliver Daumke, chef de laboratoire au Centre Max Delbrück, est parvenue à élucider le principal mécanisme d’activation de GBP1, une protéine qui joue un rôle central dans la lutte contre certaines bactéries.
Ils rapport dans La revue EMBO sur la façon dont la protéine adopte une conformation particulière qui lui permet d’encapsuler les envahisseurs et ainsi de les neutraliser.
« Ces résultats nous aident à mieux comprendre les défenses immunitaires de l’organisme et pourraient, à l’avenir, nous permettre de les stimuler de manière plus ciblée », explique Daumke.
Une enveloppe protéique destructrice
GBP1, abréviation de guanylate-binding protein 1, est produite par les cellules du corps en réponse à une infection. Il se lie spécifiquement au GTP, un transporteur d’énergie nucléotidique et chimique dans les cellules, où il orchestre la défense contre les agents pathogènes bactériens tels que Salmonella et Shigella. Dans certains cas, ceux-ci peuvent provoquer une diarrhée sévère.
Non seulement GBP1 active spécifiquement la défense immunitaire, mais il forme également une enveloppe protéique autour des intrus indésirables. Cela détruit leur membrane, rendant les bactéries vulnérables et empêchant leur multiplication. Les scientifiques connaissaient déjà cette stratégie de défense, mais les détails de son fonctionnement restaient flous, tout comme le commutateur moléculaire central de la protéine GBP1 responsable de son activation.
L’équipe a utilisé un microscope cryoélectronique à haute résolution, qui leur a permis de visualiser la structure tridimensionnelle de la protéine, pour étudier chaque étape de ce mécanisme. « GBP1 est initialement présent comme un seul élément constitutif. Lorsqu’il est activé, il se déplie comme un couteau suisse », explique le premier auteur de l’article, Marius Weismehl, doctorant au laboratoire de Daumke.
« Des milliers de ces protéines dépliées s’assemblent ensuite en disques, qui à leur tour s’empilent en structures tubulaires », poursuit Weismehl. « Ces tubes s’attachent finalement à la membrane bactérienne, où ils se reforment et s’enroulent autour d’elle comme une couche. » De cette manière, les protéines GBP1 neutralisent les envahisseurs.
L’objectif principal de l’étude était de découvrir les détails de la construction de ces grandes structures protéiques. « Nos données de microscopie montrent de manière impressionnante comment les protéines GBP1 adhèrent aux surfaces membranaires comme des épingles et se rejoignent via leurs têtes », explique le professeur Misha Kudryashev. Il ajoute que ces nouvelles découvertes constituent une avancée cruciale dans l’élucidation du fonctionnement mécaniste de GBP1.
« Nous avons identifié un levier moléculaire qui joue un rôle essentiel dans la première étape de l’activation », explique Weismehl. La protéine utilise l’énergie stockée dans le GTP pour contrôler ce levier et s’activer. Ce mécanisme permet à la protéine de changer de forme afin de pouvoir se lier à d’autres dimères et former une enveloppe protéique stable autour des bactéries. Les chercheurs ont acquis ces connaissances en modifiant spécifiquement certains sites de la protéine, révélant ainsi les différentes fonctions qu’elles remplissent.
« Nos résultats ont révélé pour la première fois le mécanisme d’activation sophistiqué de GBP1, qui aboutit à l’encapsulation d’agents pathogènes avec une enveloppe protéique antimicrobienne », résume Daumke.
À l’avenir, selon Weismehl, il sera possible d’examiner comment les assemblages de protéines GBP1 interagissent avec d’autres acteurs de la réponse immunitaire et déclenchent ainsi des cascades de signalisation en aval.
L’équipe de recherche est optimiste que ces connaissances fondamentales du système immunitaire humain aideront à mieux comprendre les maladies infectieuses bactériennes et à éclairer de nouveaux traitements qui améliorent spécifiquement la réponse immunitaire pendant l’infection.
Plus d’information:
Marius Weismehl et al, Aperçus structurels du mécanisme d’activation de l’antimicrobien GBP1, La revue EMBO (2024). DOI : 10.1038/s44318-023-00023-y