Les chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont identifié une nouvelle approche pour contrôler les infections bactériennes. Les résultats sont décrit dans Nature Biologie structurale et moléculaire.
L’équipe a trouvé un moyen d’activer un mécanisme de défense bactérien vital pour combattre et gérer les infections bactériennes. Le système de défense, appelé système de signalisation antiphage basé sur les oligonucléotides cycliques (CBASS), est un mécanisme naturel utilisé par certaines bactéries pour se protéger des attaques virales. Les bactéries s’autodétruisent afin d’empêcher la propagation du virus à d’autres cellules bactériennes de la population.
« Nous voulions voir comment le système CBASS autodestructeur bactérien est activé et s’il peut être exploité pour limiter les infections bactériennes », explique le co-auteur principal Aneel Aggarwal, Ph.D., professeur de sciences pharmacologiques à Icahn Mount Sinai. « Il s’agit d’une nouvelle approche pour lutter contre les infections bactériennes, une préoccupation majeure dans les hôpitaux et autres contextes. Il est essentiel de trouver de nouveaux outils pour lutter contre la résistance aux antibiotiques. Dans la guerre contre les superbactéries, nous devons constamment innover et élargir notre boîte à outils pour garder une longueur d’avance. évolution de la résistance aux médicaments.
Selon un rapport de 2019 des Centers for Disease Control and Prevention, plus de 2,8 millions d’infections résistantes aux antimicrobiens surviennent chaque année aux États-Unis, entraînant la mort de plus de 35 000 personnes.
Dans le cadre des expériences, les chercheurs ont étudié comment Cap5, ou protéine 5 associée au CBASS, est activée pour la dégradation de l’ADN et comment elle pourrait être utilisée pour contrôler les infections bactériennes grâce à une combinaison d’analyse structurelle et de divers tests biophysiques, biochimiques et cellulaires. Cap5 est une protéine clé qui est activée par des nucléotides cycliques (petites molécules de signalisation) pour détruire le propre ADN de la cellule bactérienne.
« Dans notre étude, nous avons commencé par identifier lequel des nombreux nucléotides cycliques pourrait activer l’effecteur Cap5 du système CBASS », explique la co-auteure principale Olga Rechkoblit, Ph.D., professeure adjointe de sciences pharmacologiques à Icahn Mount Sinai.
« Une fois que nous avons compris cela, nous avons examiné de près la structure de Cap5 lorsqu’elle est liée à ces petites molécules de signalisation. Ensuite, avec l’aide experte de Daniela Sciaky, Ph.D., chercheuse à Icahn Mount Sinai, nous avons montré qu’en ajoutant ces molécules spéciales dans l’environnement de la bactérie, ces molécules pourraient potentiellement être utilisées pour éliminer la bactérie.
Les chercheurs ont découvert que la détermination de la structure de Cap5 avec des nucléotides cycliques représentait un défi technique, nécessitant l’aide d’un expert de Dale F. Kreitler, Ph.D., scientifique AMX Beamline au Brookhaven National Laboratory. Ils y sont parvenus en utilisant un rayonnement X synchrotron micro-focalisé dans la même installation. Le rayonnement X synchrotron microfocalisé est un type de rayonnement X qui est non seulement produit à l’aide d’un type spécifique d’accélérateur de particules (synchrotron), mais qui est également soigneusement concentré ou focalisé sur une zone minuscule pour une imagerie ou une analyse plus détaillée.
Ensuite, les chercheurs exploreront comment leurs découvertes s’appliquent à d’autres types de bactéries et évalueront si leur méthode peut être utilisée pour gérer les infections causées par diverses bactéries nocives.
Les autres auteurs qui ont contribué à ce travail sont Angeliki Buku, Ph.D., et Jithesh Kottur, Ph.D., tous deux d’Icahn Mount Sinai.
Plus d’information:
Olga Rechkoblit et al, Activation de l’effecteur immunitaire de l’endonucléase CBASS Cap5 par des nucléotides cycliques, Nature Biologie structurale et moléculaire (2024). DOI : 10.1038/s41594-024-01220-x