Les scientifiques dévoilent le mystère de ce qui déclenche la maladie de Huntington, une maladie héréditaire dévastatrice et mortelle qui frappe dans la fleur de l’âge, provoquant la destruction et la mort des cellules nerveuses de certaines parties du cerveau.
La mutation génétique liée à la maladie de Huntington est connue depuis longtemps, mais les scientifiques n’ont pas compris comment des personnes peuvent avoir la mutation dès la naissance, mais ne développer aucun problème avant plus tard dans la vie.
De nouvelles recherches montrent que, étonnamment, la mutation est inoffensive pendant des décennies. Mais elle se transforme progressivement en une mutation plus importante, jusqu’à ce qu’elle franchisse un seuil, génère des protéines toxiques et tue les cellules dans lesquelles elle s’est développée.
« L’énigme dans notre domaine est la suivante : pourquoi souffrez-vous d’une maladie génétique qui se manifeste plus tard dans la vie si le gène est présent dès la conception ? » a déclaré le Dr Mark Mehler, qui dirige l’Institut des troubles cérébraux et de la régénération neuronale de l’Albert Einstein College of Medicine et n’a pas été impliqué dans la recherche. Il a qualifié cette recherche d’étude « historique » et a déclaré qu’« elle aborde un grand nombre de problèmes qui tourmentent le domaine depuis longtemps ».
La mort des cellules cérébrales entraîne finalement des problèmes de mouvement, de pensée et de comportement. Les symptômes de Huntington, qui comprennent des mouvements involontaires, une démarche instable, des changements de personnalité et un jugement altéré, commencent généralement entre 30 et 50 ans et s’aggravent progressivement sur 10 à 25 ans.
Des scientifiques du Broad Institute du MIT et de Harvard, de l’hôpital McLean du Massachusetts et de la Harvard Medical School ont étudié les tissus cérébraux donnés par 53 personnes atteintes de la maladie de Huntington et 50 autres, analysant un demi-million de cellules.
Ils se sont concentrés sur la mutation de Huntington, qui implique une partie de l’ADN d’un gène particulier où une séquence de trois lettres – CAG – est répétée au moins 40 fois. Chez les personnes non atteintes de la maladie, cette séquence se répète seulement 15 à 35 fois. Ils ont découvert que les séquences d’ADN comportant au moins 40 « répétitions » se dilatent avec le temps jusqu’à atteindre des centaines de CAG. Une fois que les CAG atteignent un seuil d’environ 150, certains types de neurones tombent malades et meurent.
Les résultats « ont été vraiment surprenants, même pour nous », a déclaré Steve McCarroll, membre du Broad et co-auteur principal de l’étude, publiée jeudi dans la revue Cellule.
L’équipe de recherche a estimé que les séquences répétées se développent lentement au cours des deux premières décennies de la vie, puis que le taux s’accélère considérablement lorsqu’elles atteignent environ 80 CAG.
« Plus les répétitions sont longues, plus l’apparition se produira tôt dans la vie », a déclaré la chercheuse en neurosciences Sabina Berretta, l’une des auteurs principales de l’étude.
Les chercheurs ont reconnu que certains scientifiques étaient initialement sceptiques lorsque les résultats étaient partagés lors de conférences, car des travaux antérieurs avaient montré que des expansions répétées de l’ordre de 30 à 100 CAG étaient nécessaires, mais pas suffisantes, pour provoquer la maladie de Huntington. McCarroll a convenu que 100 CAG ou moins ne suffisent pas à déclencher la maladie, mais a déclaré que son étude a révélé que des expansions avec au moins 150 CAG le sont.
Les chercheurs espèrent que leurs découvertes pourront aider les scientifiques à trouver des moyens de retarder ou de prévenir cette maladie incurable, qui touche environ 41 000 Américains et est désormais traitée avec des médicaments pour gérer les symptômes.
Récemment, des médicaments expérimentaux conçus pour réduire les niveaux de protéine produite par le gène Huntington muté ont connu des difficultés lors des essais. Les nouvelles découvertes suggèrent que cela est dû au fait que peu de cellules possèdent la version toxique de la protéine à un moment donné.
Selon les chercheurs, ralentir ou arrêter l’expansion des répétitions d’ADN pourrait être un meilleur moyen de cibler la maladie.
Même s’il n’y a aucune garantie que cela évitera Huntington, McCarroll a déclaré que « de nombreuses entreprises lancent ou étendent des programmes pour essayer d’y parvenir ».
Plus d’informations :
Une longue expansion de répétitions d’ADN somatique entraîne la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington, Cellule (2025). DOI : 10.1016/j.cell.2024.11.038. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01379-5
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