Les globules blancs appelés neutrophiles ont un rôle méconnu dans l’éradication des tumeurs solides, selon une découverte surprise d’une équipe dirigée par des scientifiques de Weill Cornell Medicine.
Dans l’étude publiée le 30 mars dans Cellule, les chercheurs ont étudié comment une immunothérapie à base de lymphocytes T était capable de détruire les tumeurs du mélanome même si de nombreuses cellules tumorales manquaient des marqueurs ou « antigènes » ciblés par les lymphocytes T. Ils ont découvert que les lymphocytes T, en attaquant les tumeurs, activaient un essaim de neutrophiles, qui à leur tour tuaient les cellules tumorales que les lymphocytes T ne pouvaient pas éliminer. Les découvertes pourraient conduire à de nouvelles immunothérapies qui exploitent cette réponse immunitaire antitumorale inattendue mais puissante.
« Nous avons eu tendance à considérer les cellules innées comme des cellules immunitaires qui, au mieux, peuvent aider à stimuler une réponse initiale des lymphocytes T à une tumeur. De plus, de nombreuses études ont montré que les neutrophiles soutiennent la progression tumorale, mais nous révélons ici qu’ils peuvent avoir un rôle essentiel dans l’élimination et l’achèvement d’une tumeur qui autrement échapperait à une thérapie par lymphocytes T », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Taha Merghoub, directeur adjoint du Sandra and Edward Meyer Cancer Center, professeur d’oncologie Margaret et Herman Sokol. Chercheur et professeur de pharmacologie à Weill Cornell Medicine, et codirecteur du Ludwig Collaborative Laboratory.
« Ce travail nous montre clairement que le terme monolithique » neutrophile « doit être plus spécifique, basé sur l’utilisation de la technologie unicellulaire », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Jedd Wolchok, le directeur Meyer du Meyer Cancer Center et un professeur de médecine à Weill Cornell Medicine, codirecteur du Ludwig Collaborative Laboratory et oncologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. « Dans le passé, ce terme général faisait référence à une population de cellules qui n’étaient pas considérées comme utiles dans le contrôle des tumeurs. Nous savons maintenant qu’un sous-ensemble de ces cellules est essentiel pour optimiser les thérapies cellulaires T conçues pour surmonter l’hétérogénéité. »
Les immunothérapies anticancéreuses, qui exploitent ou renforcent la capacité des cellules immunitaires à attaquer les cellules malignes, ont commencé à révolutionner le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Dans certains cas, ces thérapies ont essentiellement guéri des patients atteints d’un cancer avancé qui n’auraient eu aucun espoir de survie autrement. Pourtant, pour la plupart des cancers, les immunothérapies ne sont efficaces que chez une minorité de patients. De manière générale, les chercheurs ont encore beaucoup à apprendre sur le fonctionnement des immunothérapies anticancéreuses et sur la manière dont leur efficacité peut être améliorée.
Dans l’étude, les chercheurs ont étudié une immunothérapie expérimentale qui comprend un médicament pour stimuler l’activité et la prolifération des cellules T, ainsi que des cellules T qui ont été conçues pour reconnaître un antigène associé au mélanome. Les tumeurs peuvent parfois échapper à une immunothérapie ciblant un antigène tumoral spécifique simplement en cessant d’exprimer cet antigène – les cellules tumorales qui n’expriment pas l’antigène sont appelées « variantes d’échappement ». Cependant, les chercheurs ont découvert que leur thérapie cellulaire T renforcée pouvait éliminer les mélanomes, dans des modèles de souris standard, même lorsqu’une grande partie des cellules de mélanome manquaient de l’antigène ciblé, Trp1.
En fin de compte, ils ont déterminé que l’activité anti-tumorale initiale des lymphocytes T contre les cellules de mélanome exprimant Trp1 déclenchait une réponse secondaire tueuse de tumeurs – des neutrophiles. Ces globules blancs sont surtout connus comme premiers intervenants en cas d’infections et de plaies. En tant que membres du système immunitaire « inné » évolutif plus ancien, ils ne ciblent pas des antigènes spécifiques comme le font les cellules T. Pourtant, les chercheurs ont conclu que les neutrophiles invoqués par leur immunothérapie par lymphocytes T étaient en effet responsables de la destruction des cellules de mélanome restantes, n’exprimant pas Trp1, au moins en partie en sécrétant la molécule hautement réactive d’oxyde nitrique.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont identifié un schéma d’expression génique caractéristique dans les neutrophiles antitumoraux et ont découvert que, dans une base de données largement utilisée sur les patients atteints de mélanome, la plus grande présence de cette « signature » d’expression génique dans les échantillons de tumeurs biopsiés était associée à une meilleure résultats pour les patients.
Les résultats étaient particulièrement surprenants car des études antérieures ont montré que les neutrophiles autour d’une tumeur agissent souvent comme alliés de la tumeur – la tumeur les coopte pour l’aider à survivre et à se propager, ce qu’ils font en partie en supprimant d’autres éléments de l’immunité antitumorale.
Dans tous les cas, les nouvelles découvertes suggèrent que dans le contexte d’une immunothérapie forte qui comprend des lymphocytes T modifiés ciblant les antigènes tumoraux et une stimulation générale des fonctions des lymphocytes T, les neutrophiles peuvent jouer un rôle antitumoral important – en fait, un rôle essentiel dans le nettoyage des cellules tumorales variantes d’échappement qui, autrement, maintiendraient la tumeur en vie.
« Les thérapies conventionnelles à base de cellules T ont réussi à traiter les cancers, mais elles ne sont pas aussi efficaces contre les tumeurs hétérogènes, qui ont des variantes d’échappement d’antigène qui peuvent être invisibles pour le système immunitaire », a déclaré le Dr Daniel Hirschhorn, professeur adjoint de recherche. en pharmacologie à Weill Cornell Medicine. « Il était incroyablement surprenant de découvrir que les neutrophiles éduqués par les lymphocytes T peuvent éliminer ces cellules tumorales » invisibles « . Cette découverte souligne l’importance de mobiliser plusieurs bras du système immunitaire dans la lutte contre le cancer. »
Les chercheurs continuent maintenant d’étudier ces neutrophiles anti-tumoraux, afin de déterminer comment ils peuvent être induits et dirigés au mieux – en tant que combattants du cancer par eux-mêmes ou en tant qu’amplificateurs d’autres immunothérapies.
« J’espère également que nous pourrons trouver un moyen d’utiliser les mesures de ces neutrophiles antitumoraux dans les biopsies tumorales comme biomarqueurs qui nous aideront à choisir les meilleures thérapies pour les patients », a déclaré le Dr Merghoub.
Plus d’information:
Mikael J. Pittet, Une réponse des neutrophiles liée au contrôle tumoral en immunothérapie, Cellule (2023). DOI : 10.1016/j.cell.2023.02.032. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00210-6