De minuscules ordinateurs biologiques faits d’ADN pourraient révolutionner la façon dont nous diagnostiquons et traitons un grand nombre de maladies, une fois que la technologie sera pleinement étoffée. Cependant, une pierre d’achoppement majeure pour ces dispositifs à base d’ADN, qui peuvent fonctionner à la fois dans des cellules et des solutions liquides, est leur courte durée de vie. Une seule utilisation et les ordinateurs sont épuisés.
Maintenant, des chercheurs du National Institute of Standards and Technology (NIST) ont peut-être développé des ordinateurs biologiques à longue durée de vie qui pourraient potentiellement persister à l’intérieur des cellules. Dans un article publié dans la revue Avancées scientifiques, les auteurs renoncent à l’approche traditionnelle basée sur l’ADN, optant plutôt pour l’utilisation de l’ARN de l’acide nucléique pour construire des ordinateurs. Les résultats démontrent que les circuits d’ARN sont aussi fiables et polyvalents que leurs homologues à base d’ADN. De plus, les cellules vivantes peuvent être capables de créer ces circuits d’ARN en continu, ce qui n’est pas facilement possible avec les circuits d’ADN, positionnant davantage l’ARN comme un candidat prometteur pour des ordinateurs biologiques puissants et durables.
Tout comme l’ordinateur ou l’appareil intelligent sur lequel vous lisez probablement ceci, les ordinateurs biologiques peuvent être programmés pour effectuer différents types de tâches.
« La différence est qu’au lieu de coder avec des uns et des zéros, vous écrivez des chaînes de A, T, C et G, qui sont les quatre bases chimiques qui composent l’ADN », a déclaré Samuel Schaffter, chercheur postdoctoral au NIST et auteur principal de l’étude. .
En assemblant une séquence spécifique de bases dans un brin d’acide nucléique, les chercheurs peuvent dicter à quoi il se lie. Un brin pourrait être conçu pour se fixer à des morceaux spécifiques d’ADN, d’ARN ou de certaines protéines associées à une maladie, puis déclencher des réactions chimiques avec d’autres brins dans le même circuit pour traiter les informations chimiques et éventuellement produire une sorte de sortie utile.
Cette sortie pourrait être un signal détectable qui pourrait aider les diagnostics médicaux, ou il pourrait s’agir d’un médicament thérapeutique pour traiter une maladie.
Cependant, l’ADN n’est pas le matériau le plus solide et peut rapidement se désagréger dans certaines conditions. Les cellules peuvent être des environnements hostiles, car elles contiennent souvent des protéines qui hachent les acides nucléiques. Et même si les séquences d’ADN restent assez longtemps pour détecter leur cible, les liaisons chimiques qu’elles forment les rendent inutiles par la suite.
« Ils ne peuvent pas faire des choses comme surveiller en permanence les modèles d’expression des gènes. Ils sont à usage unique, ce qui signifie qu’ils ne vous donnent qu’un instantané », a déclaré Schaffter.
Étant également un acide nucléique, l’ARN partage de nombreux problèmes avec l’ADN lorsqu’il s’agit d’être un élément constitutif de l’ordinateur biologique. Il est susceptible de se dégrader rapidement, et après qu’un brin se lie chimiquement à une molécule cible, ce brin est terminé. Mais contrairement à l’ADN, l’ARN pourrait être une ressource renouvelable dans de bonnes conditions. Pour tirer parti de cet avantage, Schaffter et ses collègues devaient d’abord montrer que les circuits d’ARN, que les cellules seraient théoriquement capables de produire, pouvaient fonctionner aussi bien que ceux basés sur l’ADN.
L’avantage de l’ARN sur l’ADN découle d’un processus cellulaire naturel appelé transcription, dans lequel les protéines produisent de l’ARN de manière continue en utilisant l’ADN d’une cellule comme matrice. Si l’ADN du génome d’une cellule codait pour les composants du circuit d’un ordinateur biologique, la cellule produirait continuellement les composants de l’ordinateur.
Dans le processus de calcul biologique, des brins simples d’acides nucléiques dans un circuit peuvent facilement se retrouver liés à d’autres brins dans le même circuit, un effet indésirable qui empêche les composants du circuit de se lier à leurs cibles prévues. La conception de ces circuits signifie souvent que différents composants s’adapteront naturellement les uns aux autres.
Pour éviter une liaison indésirable, les séquences d’ADN qui font partie des ordinateurs connus sous le nom de circuits de déplacement de brin sont généralement synthétisées (dans des machines plutôt que dans des cellules) séparément et sous une forme double brin. Avec chaque base chimique de chaque brin liée à une base de l’autre, ce double brin agit comme une porte verrouillée qui ne se déverrouillerait que si la séquence cible arrivait et prenait la place de l’un des brins.
Schaffter et Elizabeth Strychalski, chef du groupe d’ingénierie cellulaire du NIST et co-auteur de l’étude, ont cherché à imiter cette fonction de « porte verrouillée » dans leur circuit d’ARN, en gardant à l’esprit qu’en fin de compte, les cellules devraient produire elles-mêmes ces portes verrouillées. Pour préparer les cellules au succès, les chercheurs ont écrit les séquences de sorte qu’une moitié des brins puisse se lier à l’autre moitié. En se liant de cette façon, les séquences d’ARN se replieraient sur elles-mêmes comme un pain à hot-dog, garantissant qu’elles sont dans un état verrouillé.
Mais pour fonctionner correctement, les portes devraient être deux brins chimiquement liés mais distincts, plus comme un pain à hamburger ou un sandwich qu’un pain à hot-dog. L’équipe a obtenu la conception à double brin dans leurs portes en codant dans un tronçon d’ARN appelé ribozyme près du point de repliement des portes. Ce ribozyme particulier, extrait du génome d’un virus de l’hépatite, se couperait après le repli du brin d’ARN dans lequel il était intégré, créant ainsi deux brins distincts.
Les auteurs ont testé si leurs circuits pouvaient effectuer des opérations logiques de base, comme ne déverrouiller leurs portes que dans des scénarios spécifiques, comme si l’une des deux séquences d’ARN spécifiques était présente ou seulement si les deux étaient en même temps. Ils ont également construit et examiné des circuits constitués de plusieurs portes qui effectuaient différentes opérations logiques en série. Ce n’est que lorsque ces circuits rencontraient la bonne combinaison de séquences que leurs portes se déverrouillaient une par une comme des dominos.
Les expériences consistaient à exposer différents circuits à des morceaux d’ARN – dont certains, les circuits étaient conçus pour s’y attacher – et à mesurer la sortie des circuits. Dans ce cas, la sortie à la fin de chaque circuit était une molécule rapporteur fluorescente qui s’allumerait une fois la porte finale déverrouillée.
Les chercheurs ont également suivi la vitesse à laquelle les portes se déverrouillaient lorsque les circuits traitaient les entrées et ont comparé leurs mesures aux prédictions des modèles informatiques.
« Pour moi, ceux-ci devaient fonctionner dans un tube à essai de manière aussi prédictive que l’informatique ADN. La bonne chose avec les circuits ADN est que la plupart du temps, vous pouvez simplement écrire une séquence sur un morceau de papier, et ça marchera comme ça. » vous voulez », a déclaré Schaffter. « L’essentiel ici est que nous avons trouvé que les circuits d’ARN étaient très prévisibles et programmables, bien plus que je ne le pensais, en fait. »
Les similitudes de performances entre les circuits d’ADN et d’ARN pourraient indiquer qu’il peut être avantageux de passer à ce dernier, car l’ARN peut être transcrit pour reconstituer les composants d’un circuit. Et de nombreux circuits d’ADN existants que les chercheurs ont déjà développés pour accomplir diverses tâches pourraient théoriquement être remplacés par des versions d’ARN et se comporter de la même manière. Pour être sûr, cependant, les auteurs de l’étude doivent pousser la technologie plus loin.
Dans cette étude, les auteurs ont démontré que les circuits transscriptibles fonctionnent, mais ils ne les ont pas encore produits en utilisant la véritable machinerie cellulaire de transcription. Au lieu de cela, les machines ont synthétisé les acides nucléiques par un processus similaire à celui utilisé pour produire de l’ADN pour la recherche. Pour passer à l’étape suivante, il faudrait insérer de l’ADN dans le génome d’un organisme, où il servirait de modèle pour les composants du circuit d’ARN.
« Nous souhaitons ensuite les mettre dans des bactéries. Nous voulons savoir : pouvons-nous intégrer des conceptions de circuits dans du matériel génétique en utilisant notre stratégie ? Pouvons-nous obtenir le même type de performances et de comportement lorsque les circuits sont à l’intérieur des cellules ? » dit Schaffter. « Nous en avons le potentiel. »
Samuel Schaffter, Circuits de déplacement de brins d’ARN codés de manière co-transcriptionnelle, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abl4354. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4354