Une cible pharmaceutique populaire dans les cellules pourrait s’avérer encore plus utile

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont identifié un nouveau processus de signalisation impliquant les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), une cible cellulaire déjà exploitée par des centaines de médicaments divers. La découverte, publiée dans le numéro du 26 octobre 2022 de La natureouvre la possibilité de nouvelles thérapies, y compris pour de multiples formes de cancer.

Les GPCR constituent le groupe le plus vaste et le plus diversifié de récepteurs membranaires chez les eucaryotes, des cellules contenant un noyau et d’autres organites. Résidant à la surface de la cellule, ils agissent comme une boîte de réception pour les messages arrivant sous forme de sucres, de protéines, de lipides et de peptides, et jouent une myriade de rôles dans les fonctions corporelles, notamment dans la régulation des communications entre les cellules.

En conséquence, ils sont devenus une cible thérapeutique importante pour tout traiter, de l’hypertension artérielle à l’asthme en passant par le reflux acide, avec des recherches en cours sur leur potentiel dans des conditions modérées telles que le diabète, l’obésité et la maladie d’Alzheimer. On estime que plus d’un tiers de tous les médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration ciblent un ou plusieurs membres de la famille GPCR.

« Nous pensons que ces nouvelles découvertes peuvent changer le modèle de manuel de la signalisation médiée par les GPCR », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Jin Zhang, Ph.D., professeur de pharmacologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego, professeur de chimie et de biochimie et professeur de La bio-ingénierie à l’UC San Diego Jacobs of Engineering, « et cela pourrait avoir de profondes implications pour le développement futur de médicaments ».

La vision canonique des GPCR est qu’ils reposent sur la membrane cellulaire où ils activent diverses réactions, y compris une enzyme appelée kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), qui déclenche une cascade de signaux pour contrôler la croissance et la survie des cellules.

Mais l’équipe de Zhang a découvert qu’il n’y a pratiquement pas de signalisation ERK au niveau de la membrane plasmique cellulaire. Au contraire, la signalisation ERK médiée par GPCR provient des endosomes, des organites de la cellule qui trient et aident à acheminer le matériel de la surface vers des destinations internes ou aident à dégrader, recycler et exporter le matériel inutile. Les GPCR sont connus pour être transportés à travers les endosomes.

La signalisation ERK régule la transcription d’un certain nombre de gènes impliqués dans le contrôle de la croissance cellulaire. La dérégulation de la signalisation ERK a été impliquée dans plusieurs pathologies, dont le cancer. En tant que tel, l’intervention thérapeutique ciblant les membres de la voie de signalisation ERK est une entreprise majeure parmi les chercheurs sur le cancer.

Malgré les rôles régulateurs importants que ces récepteurs jouent dans la signalisation liée à ERK, le mécanisme sous-jacent à l’activation de ERK régulée par GPCR est depuis longtemps un mystère.

« Nous avons découvert que la signalisation ERK médiée par GPCR, lors de l’activation au niveau des endosomes, se propage dans le noyau, où elle active des gènes importants pour contrôler la croissance cellulaire », a déclaré Zhang. « Étant donné la proximité plus étroite entre les endosomes et le noyau, par rapport à la membrane plasmique et au noyau, les cellules profitent peut-être de l’organisation spatiale 3D des organites cellulaires et utilisent un » raccourci « pour une transduction efficace du signal du récepteur. »

Les résultats remettent en question le paradigme selon lequel les signaux ERK régulés par GPCR proviennent de la surface cellulaire. En plus des études récentes montrant que des récepteurs actifs sont présents à l’intérieur des cellules, ont déclaré les auteurs, les données démontrent que la signalisation ERK médiée par GPCR provient d’endosomes impliquant des récepteurs liés aux hormones et activés.

Les modèles de manuels précédents suggèrent que les GPCR peuvent signaler à travers deux classes distinctes de molécules : les protéines G et les arrestines. Les arrestines sont des protéines intracellulaires impliquées dans la terminaison de la signalisation de la membrane plasmique. Il a été démontré qu’ils jouaient un rôle majeur dans la signalisation ERK, mais on pensait qu’ils servaient d’échafaudage pour permettre l’activation de ERK.

La nouvelle recherche suggère une plus grande diversité dans la façon dont les GPCR signalent en aval.

« Nos données soutiennent fortement l’implication de l’arrestine dans l’activation de ERK, mais grâce à sa capacité à aider à internaliser le récepteur et non comme un échafaudage pour ERK comme on le pensait auparavant », a déclaré le co-auteur Roger Sunahara, Ph.D., professeur de pharmacologie à UC San École de médecine de Diego.

Zhang a ajouté que les nouveaux travaux suggèrent que les arrestines et les protéines G travaillent en collaboration pour activer ERK au niveau des endosomes, les arrestines escortant les récepteurs vers les endosomes et les protéines G recrutant la machinerie d’activation de ERK.

« Il y a de larges implications pour la science fondamentale et translationnelle compte tenu du grand nombre de GPCR impliqués dans la transmission de divers messages cellulaires pour réguler les fonctions corporelles », a déclaré Zhang.

« Une implication immédiate est la généralité potentielle du modèle proposé, qui devrait être étudiée au-delà des quelques récepteurs que nous avons étudiés dans ce travail. En termes d’impact translationnel, le développement de médicaments GPCR a été influencé par des concepts tels que la » signalisation biaisée « , avec des médicaments développés pour activer préférentiellement les protéines G ou les arrestines. La découverte que certains récepteurs nécessitent la collaboration d’arrestines et de protéines G pour activer ERK devrait changer la façon dont les médicaments GPCR sont développés.

De nombreux types de cancers contiennent des mutations dans les protéines G qui contribuent au développement du cancer, a déclaré J. Silvio Gutkind, Ph.D., professeur émérite et président du département de pharmacologie de l’École de médecine de l’UC San Diego et codirecteur des sciences fondamentales en le Hanna and Mark Glieberman Head and Neck Cancer Center du UC San Diego Moores Cancer Center.

« De nombreuses tumeurs hébergent des protéines G et des GPCR actifs de manière persistante, y compris les cancers du côlon, du pancréas et de l’appendice. Les nouvelles découvertes peuvent maintenant être exploitées pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour prévenir et traiter ces tumeurs malignes humaines.