Dans le cadre de recherches en cours visant à développer des traitements plus efficaces contre la tuberculose (TB), les microbiologistes de l’Université du Massachusetts à Amherst ont identifié un gène longtemps recherché qui joue un rôle essentiel dans la croissance et la survie de l’agent pathogène de la tuberculose.
La découverte offre une cible potentielle pour les thérapies médicamenteuses pour une maladie mortelle qui a peu de traitements efficaces et qui, en 2021 seulement, a rendu malade 10,6 millions de personnes dans le monde et causé 1,6 million de décès, selon l’Organisation mondiale de la santé.
Publié dans la revue mBio, la recherche a montré que le gène putatif cfa code pour une enzyme essentielle directement impliquée dans la première étape de formation de l’acide tuberculostéarique (TBSA), un acide gras unique dans les membranes cellulaires des mycobactéries. Le TBSA a été isolé pour la première fois à partir de mycobactéries il y a près de 100 ans, mais la façon exacte dont il est synthétisé est restée insaisissable.
« Il y a une longue histoire associée à cet acide gras très fascinant », déclare l’auteur principal Yasu Morita, professeur agrégé de microbiologie, dans le laboratoire duquel les auteurs principaux Malavika Prithviraj et Takehiro Kado ont mené la recherche.
Les expériences ont révélé comment la TBSA contrôle les fonctions de la membrane plasmique mycobactérienne, qui agit comme une barrière protectrice permettant à l’agent pathogène de la tuberculose de survivre chez les hôtes humains pendant des décennies.
« Cfa est directement impliqué dans la formation de l’acide tuberculostéarique et est également impliqué dans l’organisation de la membrane plasmique, et tout cela est tombé en place avec notre hypothèse », explique Prithviraj.
L’objectif de la recherche dans le laboratoire de Morita est d’identifier les moyens d’interrompre l’homéostasie de l’enveloppe cellulaire épaisse et cireuse, qui comprend la membrane plasmique, afin que les mycobactéries soient incapables de se développer ou vulnérables aux attaques. Prithviraj, un doctorat. étudiant et ses collègues ont effectué une lipidomique cellulaire pour confirmer ce que les chercheurs soupçonnaient depuis environ 60 ans.
« Les gens ont été très, très intéressés à comprendre comment ce lipide est fabriqué et ce qu’il fait dans la cellule », explique Morita. « Malavika a découvert que le Cfa est l’enzyme qui fabrique ce lipide, qui est un lipide si unique que les chercheurs ont recherché ce lipide comme marqueur de diagnostic de la tuberculose. »
Dans des expériences précédentes, le laboratoire Morita avait noté que les domaines de la membrane plasmique trouvés dans les régions polaires de la cellule étaient importants pour la croissance des mycobactéries.
« Nous étions intéressés à comprendre comment ce domaine membranaire particulier est compartimenté et organisé dans les bactéries », explique Prithviraj. « Nous avons travaillé avec une souche de suppression de cfa et également une souche de complément dans laquelle nous pouvions l’ajouter à la bactérie et vérifier quelle était exactement sa fonction. »
L’agent pathogène de la tuberculose reste généralement vivant mais dormant dans le corps pendant des années ou des décennies, grâce à sa structure de surface protectrice. Morita et son équipe travaillent sur un organisme modèle non pathogène principalement pour déterminer quelles caractéristiques des bactéries sont nécessaires à leur survie et à leur croissance.
Les chercheurs ont découvert que le TBSA empêche également le « remplissage serré » à l’intérieur de la membrane. « Si la membrane est trop rigide, elle ne peut pas fonctionner correctement, et donc la dynamique de la membrane, ou le maintien de la fluidité de la membrane, est très important », explique Morita. « Ce que nous avons montré dans cet article, c’est que l’acide tuberculostéarique est probablement une clé moléculaire très importante pour maintenir cette fluidité appropriée. »
Les résultats aideront les chercheurs à franchir la prochaine étape vers le développement de nouveaux traitements contre la tuberculose.
« Nous serions intéressés à comprendre les effets du gène dans l’infection tuberculeuse et comment Cfa pourrait aider la bactérie à survivre chez l’hôte humain », déclare Prithviraj. « Si nous trouvons un moyen de perturber le maintien de la fluidité de la membrane, les cellules ne peuvent pas se développer efficacement et finiront par mourir. »
Morita ajoute: « Il existe de nombreux médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, mais il n’y a eu aucune démonstration antérieure que cet aspect particulier de la physiologie des mycobactéries puisse être utilisé comme cible directe », a déclaré Morita. « Cette étude montre que cela pourrait l’être. »
Plus d’information:
Malavika Prithviraj et al, L’acide tuberculostéarique contrôle la compartimentation de la membrane mycobactérienne, mBio (2023). DOI : 10.1128/mbio.03396-22