Une équipe de l’Université du Massachusetts à Amherst a réalisé une avancée majeure dans la modélisation et la compréhension de la manière dont les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) subissent une séparation de phase spontanée, un mécanisme important de l’organisation subcellulaire qui est à la base de nombreuses fonctions biologiques et maladies humaines.
Les personnes déplacées jouent un rôle crucial dans le cancer, les troubles neurodégénératifs et les maladies infectieuses. Ils représentent environ un tiers des protéines produites par le corps humain, et les deux tiers des protéines associées au cancer contiennent de grands segments ou domaines désordonnés. Identifier les caractéristiques cachées essentielles au fonctionnement et à l’auto-assemblage des personnes déplacées aidera les chercheurs à comprendre ce qui ne va pas avec ces caractéristiques lorsque des maladies surviennent.
Dans un papier publié dans le Journal de l’American Chemical Societyl’auteur principal Jianhan Chen, professeur de chimie, décrit une nouvelle façon de simuler les séparations de phases médiées par les IDP, un processus important qui a été difficile à étudier et à décrire.
« La séparation de phases est un phénomène très connu en physique des polymères, mais ce que les gens ne savaient pas jusqu’à il y a environ 15 ans, c’est qu’il s’agissait également d’un phénomène très courant en biologie », explique Chen. « Vous pouvez observer la séparation de phases au microscope, mais comprendre ce phénomène au niveau moléculaire est très difficile.
« Au cours des cinq ou dix dernières années, les gens ont commencé à découvrir que bon nombre de ces protéines désordonnées peuvent entraîner une séparation de phases, y compris de nombreuses protéines importantes impliquées dans le cancer et les troubles neurodégénératifs. »
Le nouvel article, basé sur des recherches menées dans le laboratoire de biophysique informatique et de biomatériaux de Chen, constitue un chapitre du doctorat de l’auteur principal Yumeng Zhang. thèse. Zhang commencera à travailler en tant que chercheur postdoctoral au Massachusetts Institute of Technology (MIT) en février. Un autre contributeur clé est Shanlong Li, associé de recherche postdoctoral dans le laboratoire de Chen.
Le laboratoire de Chen a développé un champ de force précis à résolution hybride accélérée par GPU (HyRes) pour simuler les séparations de phases médiées par les IDP. Ce modèle est unique dans sa capacité à décrire avec précision les interactions du squelette peptidique et les structures secondaires transitoires, tout en étant suffisamment efficace sur le plan informatique pour modéliser la séparation de phase liquide-liquide. Ce nouveau modèle comble une lacune critique dans les capacités existantes en matière de simulation informatique de la séparation de phases IDP.
Chen et son équipe ont créé des simulations HyRes pour démontrer pour la première fois ce qui régit la stabilité des condensats de deux IDP importants.
« En fait, je ne m’attendais pas à ce qu’il puisse faire un si bon travail pour décrire la séparation de phases, car c’est un phénomène très difficile à simuler », explique Chen. « Nous avons démontré que ce modèle est suffisamment précis pour commencer à examiner les impacts d’une seule mutation ou de structures résiduelles dans la séparation de phases. »
Le HyRes-GPU des chercheurs fournit un outil de simulation innovant pour étudier les mécanismes moléculaires de la séparation de phases. L’objectif ultime est de développer des stratégies thérapeutiques dans le traitement des maladies associées à des protéines désordonnées.
« C’est vraiment l’importance de ce travail », dit Chen. « On pense que des processus biologiques importants se produisent par séparation de phases. Ainsi, si nous pouvons mieux comprendre ce qui contrôle ce processus, cette connaissance sera vraiment puissante, voire essentielle, pour nous permettre de réfléchir au contrôle de la séparation de phases à diverses fins scientifiques et techniques. Cela nous aidera à comprendre le type d’intervention qui sera nécessaire pour obtenir des effets thérapeutiques. »
Chen dit que la prochaine étape consistera à appliquer ce que son équipe a appris à des simulations à plus grande échelle de mélanges biomoléculaires plus complexes.
« Shanlong travaille actuellement à la construction d’un modèle similaire pour les acides nucléiques, car la séparation de phases implique souvent à la fois des protéines et des acides nucléiques désordonnés », explique-t-il. « Nous voulons être capables de décrire les deux composants clés, ce qui nous permettrait d’examiner beaucoup plus de systèmes. »
Plus d’information:
Yumeng Zhang et al, Vers une simulation précise du couplage entre la structure secondaire des protéines et la séparation de phases, Journal de l’American Chemical Society (2023). DOI : 10.1021/jacs.3c09195