Les micro-organismes, tels que la levure de boulanger, peuvent être utilisés comme usines cellulaires pour produire différents produits chimiques et protéines, tels que des produits pharmaceutiques couramment utilisés comme l’insuline. En modifiant les usines cellulaires, les chercheurs tentent d’augmenter le rendement et la vitesse des processus de production. Dans une nouvelle étude publiée dans Communication Naturedes chercheurs en biologie des systèmes de Chalmers nous proposent un nouveau modèle de levure se concentrant sur l’une des étapes limitantes de la production de l’usine cellulaire : la voie de sécrétion.
La voie de sécrétion dans les cellules eucaryotes se compose de plusieurs organites différents qui impliquent le transport et différentes modifications des protéines. Cette voie très complexe est – et a été historiquement – une cible pour améliorer l’expression des protéines recombinantes dans les cellules afin de développer des usines cellulaires efficaces. Mais en raison de sa complexité naturelle, il y a eu jusqu’à présent un manque d’outils pour optimiser systématiquement cette voie pour produire n’importe quelle protéine recombinante.
Un modèle avancé peut conduire à une meilleure production d’usine de cellules
Dans leur étude récemment publiée, les chercheurs présentent un nouveau modèle avancé de sécrétion de protéines à l’échelle du génome de la levure de boulanger, Saccharomyces cerevisiae, appelé pcSecYeast.
« Notre objectif était de comprendre systématiquement la sécrétion de protéines dans la levure afin de mieux concevoir l’usine de cellules de levure pour la production pharmaceutique et industrielle recombinante de protéines telles que l’insuline et l’α-amylase, une enzyme qui convertit l’amidon en sucres », explique Feiran Li, postdoctorant en systèmes et biologie synthétique à Chalmers et premier auteur de l’étude.
Le modèle prédit les cibles d’ingénierie
Le modèle est le premier modèle complexe et avancé de sécrétion de protéines contenant les processus détaillés de la façon dont les protéines sont synthétisées et modifiées à leur forme mature dans la cellule. Ce modèle permet plusieurs types de simulations, y compris la compétition entre ces protéines sécrétoires recombinantes et natives pour les ressources limitées.
« Nous avons prédit les cibles d’ingénierie pour huit protéines recombinantes produites dans la levure et validé expérimentalement plusieurs cibles prédites pour l’α-amylase. Pour la première fois, un modèle peut prédire systématiquement les cibles d’ingénierie dans la partie sécrétoire métabolique et protéique », explique Feiran Li .
Conception rationnelle des souches d’usine de cellules
En identifiant des cibles d’ingénierie (telles que des cibles d’amplification génique), le modèle peut être utilisé pour la conception rationnelle de souches d’usines cellulaires, pour la production de protéines industrielles ou pharmaceutiques.
« Le modèle facilite également les tests in silico de diverses hypothèses d’expression et de sécrétion de protéines, ce qui renforcera la compréhension fondamentale de la voie sécrétoire complexe », déclare Feiran Li.
« Nous avons également testé plusieurs hypothèses et identifié que la soi-disant capacité de rétrotranslocation pourrait empêcher la dégradation d’un excès de protéines mal repliées. Cela peut conduire à l’accumulation de ces protéines, qui est liée à des maladies humaines telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. »
Feiran Li et al, Amélioration de la production de protéines recombinantes par la levure grâce à la modélisation à l’échelle du génome à l’aide de contraintes protéomiques, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-30689-7