Un nouveau mécanisme de régulation du facteur de transcription oncogène GLI3 par la signalisation des récepteurs de type péage

Un nouvel article de recherche a été publié dans Oncocible le 3 août 2022, intitulé « Un nouveau mécanisme de régulation du facteur de transcription oncogène GLI3 par la signalisation des récepteurs de type péage. »

Le facteur de transcription GLI3 est un membre de la famille GLI et il a été démontré qu’il est régulé par la signalisation canonique hedgehog (HH) par lissage (SMO). On sait peu de choses sur la régulation indépendante de SMO de GLI3.

« La signalisation Hedgehog (HH) est bien connue pour son rôle dans le développement embryonnaire, le cancer et l’inflammation. Au centre de la signalisation HH se trouvent les 2 récepteurs patchés (PTCH1) et lissés (SMO) ainsi que les facteurs de transcription GLI. En l’absence de HH ligand, PTCH1 inhibe SMO. »

Dans cette étude, des chercheurs (Stephan J. Matissek, Mona Karbalivand, Weiguo Han, Ava Boutilier, Estefania Yzar-Garcia, Laura L. Kehoe, Devin Storm Gardner, Adam Hage, Krista Fleck, Vicki Jeffers, Ricardo Rajsbaum et Sherine F. Elsawa) de la branche médicale de l’Université du New Hampshire et de l’Université du Texas a identifié la signalisation du récepteur de type péage (TLR) comme une nouvelle voie régulant l’expression de GLI3.

Les chercheurs ont montré que l’expression de GLI3 est induite par le LPS/TLR4 dans les lignées cellulaires de monocytes humains et les cellules CD14+ du sang périphérique. Une analyse plus approfondie a identifié TRIF, mais pas MyD88, signalant comme l’adaptateur utilisé par TLR4 pour réguler GLI3. À l’aide d’outils pharmacologiques et génétiques, ils ont identifié IRF3 comme le facteur de transcription régulant GLI3 en aval de TRIF.

« En outre, en utilisant des ligands TLR supplémentaires qui signalent via TRIF, tels que le ligand TLR4, MPLA et le ligand TLR3, Poly (I: C), nous confirmons le rôle de TRIF-IRF3 dans la régulation de GLI3. »

Ils ont découvert qu’IRF3 se lie directement à la région promotrice GLI3 et que cette liaison a été augmentée lors de la stimulation de TRIF-IRF3 avec Poly(I:C). En utilisant les MEF Irf3−/−, les chercheurs ont découvert que la stimulation Poly(I:C) n’induisait plus l’expression de GLI3. Enfin, en utilisant des macrophages de souris dépourvues d’expression de Gli3 dans les cellules myéloïdes (M-Gli3−/−), ils ont découvert qu’en l’absence de Gli3, les macrophages stimulés par le LPS sécrètent moins de CCL2 et de TNF-α que les macrophages de type sauvage (WT) souris.

« Pris ensemble, ces résultats identifient une nouvelle voie TLR-TRIF-IRF3 qui régule l’expression de GLI3 qui régule les cytokines inflammatoires et élargit notre compréhension des voies de signalisation non canoniques impliquées dans la régulation des facteurs de transcription GLI. »

Fourni par Impact Journals LLC