Un modèle de cellules souches offre un premier aperçu du développement humain précoce

C’est l’un des moments les plus déterminants de la vie : cette étape cruciale du développement embryonnaire, lorsqu’une boule de cellules indistincte se réorganise en une structure ordonnée à trois couches qui prépare le terrain pour tout ce qui va suivre. Connu sous le nom de gastrulation, ce processus crucial se déroule au cours de la troisième semaine du développement humain.

« La gastrulation est à l’origine de notre propre individualisation, de l’émergence de notre axe », explique Ali Brivanlou de Rockefeller. « C’est le premier moment qui sépare nos têtes de nos fesses. »

Observer les fondements moléculaires de cet événement crucial contribuerait grandement à aider les scientifiques à prévenir les fausses couches et les troubles du développement. Mais l’étude de la gastrulation humaine s’est révélée à la fois technologiquement difficile et éthiquement compliquée, et les approches actuelles ont donc eu un succès limité dans l’élargissement de notre compréhension du développement humain précoce.

Maintenant Brivanlou et ses collègues ont démontré comment un système modèle de cellules souches connu sous le nom de blastoïde peut permettre l’étude des nuances de la gastrulation humaine en présence de types de cellules extra-embryonnaires préimplantatoires. Leur étudePublié dans Rapports sur les cellules souchesdécrit le potentiel scientifique et clinique de cette nouvelle plateforme.

« La gastrulation était une formidable boîte noire. On ne s’était jamais vu à ce stade », raconte Brivanlou. « Cela nous rapproche de la compréhension de la manière dont nous commençons. »

Un meilleur blastocyste

Avant l’implantation, un embryon est une boule d’environ 250 cellules organisées en blastocyste. Cette boule de cellules insaisissable était difficile à étudier directement, c’est pourquoi les scientifiques ont développé des blastoïdes, des modèles de blastocystes basés sur des cellules souches. Les blastoïdes peuvent être clonés, manipulés expérimentalement et programmés, permettant aux scientifiques d’étudier encore et encore des blastoïdes identiques.

La question était de savoir si les blastoïdes pouvaient gastruler in vitro. Contrairement à un blastocyste in vivo, qui roule dans l’utérus jusqu’à ce qu’il s’attache aux tissus maternels, les blastoïdes étaient capables de modéliser la boule de cellules d’où émerge la vie, mais il restait difficile de savoir si ce modèle in vitro pouvait modéliser les étapes ultérieures du développement humain. Autrement dit, jusqu’à ce que Brivanlou développe une plate-forme permettant aux blastoïdes de s’attacher in vitro et ainsi de progresser vers la gastrulation.

« Nous avons ensuite pu observer pour la première fois une rupture de symétrie des épiblastes, marquée par l’expression de BRA, avec une haute résolution moléculaire », explique Riccardo De Santis, chercheur associé au laboratoire de Brivanlou et auteur principal de l’étude. « Cela nous a permis de commencer à poser des questions plus détaillées sur les premiers moments de la vie. »

Avec cette clarté sans précédent, l’équipe a observé directement deux moments clés de la gastrulation : le premier événement de rupture de symétrie de l’épiblaste et l’émergence des marqueurs moléculaires de la strie primitive et du mésoderme lors de l’attachement in vitro.

La strie primitive est une structure qui marque le début de la gastrulation et constitue la base des trois couches primaires de l’embryon. L’une de ces couches, le mésoderme, se forme lors de la gastrulation et donne naissance aux muscles, aux os et au système circulatoire. L’équipe a découvert que, dès sept jours après l’attachement, ils étaient déjà capables d’utiliser des marqueurs moléculaires pour détecter la première signature d’une strie primitive naissante et de cellules mésodermiques.

Pour confirmer leurs découvertes, l’équipe a également comparé les résultats des blastoïdes avec les données d’embryons humains attachés in vitro et a démontré que les blastoïdes expriment les mêmes gènes in vitro qu’un embryon régulier le ferait à ce stade in vivo, une forte démonstration du pouvoir des blastoïdes en tant que modèles de développement embryonnaire humain.

Soulignant davantage la puissance du système blastoïde attaché in vitro du laboratoire, l’équipe l’a ensuite utilisé pour démontrer que les voies qui régulent la montée de la séquence primitive et du mésoderme in vivo régulent également la rupture de symétrie des blastoïdes in vitro, le tout avec rien d’autre que des cellules souches. modèles blastoïdes dérivés.

En cours de route, l’équipe a également démontré que la gastrulation in vitro peut commencer au 12e jour, plus tôt qu’on ne le pensait. « Cela va changer les manuels scolaires », estime Brivanlou. « Nous avons contribué à redéfinir la signature moléculaire et le moment du début de la gastrulation lors de l’attachement in vitro. »

Possibilités thérapeutiques

Les résultats démontrent que les blastoïdes, combinés à la plate-forme de fixation unique du laboratoire Brivanlou, sont désormais capables de transmettre des informations sur le développement humain précoce qui ont longtemps été inaccessibles. De Santis envisage un avenir dans lequel la recherche basée sur les blastoïdes mènera à des progrès dans le diagnostic et le traitement des troubles du développement, ou offrira un aperçu des causes potentielles des fausses couches précoces au cours de la gastrulation.

« De nombreux couples ne peuvent pas avoir de bébé parce que l’embryon ne s’attache pas correctement et de nombreuses fausses couches surviennent au cours des premières semaines de grossesse », explique De Santis. « Nous disposons désormais d’un système modèle qui peut nous aider à comprendre le mécanisme moléculaire qui détermine si une grossesse réussira ou non. »

Dans un avenir proche, De Santis espère combiner cette méthode avec l’apprentissage automatique pour aider à prédire l’issue de la grossesse et les trajectoires des troubles du développement en observant comment les blastoïdes modèles construits avec des constitutions génétiques particulières se comportent in vitro.

« Une meilleure compréhension de la gastrulation – et la capacité de l’étudier avec un système modèle fiable – a un impact sur tout, de la survie du fœtus à l’autisme en passant par la neurodégénérescence », explique De Santis.