Un médicament anticancéreux pourrait potentiellement être utilisé contre le paludisme

Un médicament anticancéreux actuellement en cours d’essais cliniques a montré le potentiel de protéger, de guérir et de prévenir la transmission du paludisme. La découverte révolutionnaire d’une équipe internationale comprenant des chercheurs de Penn State offre un nouvel espoir contre une maladie qui tue plus d’un demi-million de personnes chaque année, affectant le plus gravement les enfants de moins de cinq ans, les femmes enceintes et les patients atteints du VIH.

L’équipe de recherche, dirigée par des chercheurs de l’Université du Cap (UCT), a publié ses résultats dans un nouvel article paru le 19 octobre dans la revue Science Médecine translationnelle.

« Les perturbations des vaccinations, des traitements et des soins contre le paludisme pendant la pandémie de COVID-19, combinées à l’augmentation des rapports de résistance aux thérapies combinées à base d’artémisinine de première intention, ont entraîné une augmentation des cas de paludisme et des décès dans le monde », a déclaré Manuel Llinás, distingué professeur de biochimie et de biologie moléculaire et de chimie à Penn State.

« L’identification de nouvelles façons de traiter la maladie est cruciale pour le contrôle du paludisme. Les traitements idéaux fonctionneraient différemment des médicaments de première ligne actuels pour contourner la résistance actuelle aux médicaments et agir sur plusieurs cibles ou étapes du cycle de vie du parasite afin de ralentir la résistance future. . »

L’équipe de recherche a exploré si le sapanisertib, un médicament qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour le traitement de divers cancers, notamment le cancer du sein, le cancer de l’endomètre, le glioblastome, le carcinome à cellules rénales et le cancer de la thyroïde, pouvait être utilisé pour traiter le paludisme.

Ils ont découvert que le sapanisertib a le potentiel de protéger, de guérir et de bloquer la transmission du paludisme en tuant le parasite du paludisme à plusieurs stades de son cycle de vie à l’intérieur de son hôte humain. Cela comprend le moment où le parasite se trouve dans le foie, où il se développe et se multiplie pour la première fois; lorsqu’il se trouve dans les globules rouges de l’hôte, où des symptômes cliniques sont observés ; et lorsqu’il se divise sexuellement dans les globules rouges de l’hôte pour produire les formes transmissibles du parasite. La forme transmissible est généralement absorbée par le moustique anophèle femelle lors d’un repas de sang et transmise lors de repas de sang ultérieurs pour infecter une autre personne, de sorte que tuer le parasite devrait également prévenir les infections ultérieures.

Les chercheurs ont également établi le mécanisme par lequel le sapanisertib tue le parasite du paludisme humain et ont découvert que le médicament inhibe plusieurs protéines appelées kinases dans le parasite du paludisme.

L’activité en plusieurs étapes du sapanisertib et son efficacité antipaludique, associées à une puissante inhibition de plusieurs cibles protéiques – dont au moins deux qui se sont déjà révélées être des cibles vulnérables pour une intervention chimiothérapeutique – soutiendront d’autres recherches pour évaluer le potentiel de réutilisation du sapanisertib pour traiter le paludisme.

Réutiliser les médicaments existants

L’équipe de recherche a profité d’une approche connue sous le nom de réorientation des médicaments, qui vise à trouver de nouvelles utilisations pour un médicament existant, approuvé par un organisme de réglementation dans un domaine de maladie, pour une autre maladie. Cette approche est utilisée pour contourner les défis liés à la découverte et au développement d’un nouveau médicament à partir de zéro, ce qui est un processus long et coûteux, souvent avec de faibles rendements en termes de nombre de médicaments qui arrivent finalement sur le marché.

« Le problème est amplifié dans les maladies négligées et tropicales telles que le paludisme, où les ressources existantes sont limitées et les rendements financiers faibles », a déclaré Kelly Chibale, fondatrice et directrice du Centre de découverte et de développement de médicaments de l’UCT, titulaire de la chaire Neville Isdell sur la découverte de médicaments centrés sur l’Afrique. et développement à l’UCT, et chef de l’équipe de recherche. « L’approche de réorientation des médicaments consistant à étudier les médicaments existants en tant que thérapies potentielles pour d’autres maladies raccourcit le processus car dans la plupart des cas, les candidats, dans ce cas le sapanisertib, auront traversé plusieurs étapes de développement clinique et auront des profils d’exposition et de sécurité bien connus dans humains. »

Alors que de nouvelles utilisations de médicaments approuvés ont parfois été trouvées par hasard dans l’approche de réorientation des médicaments, des stratégies existent pour identifier rationnellement les médicaments qui peuvent être utilisés pour d’autres maladies. Dans cette étude, l’équipe a exploité des médicaments qui agissent par l’intermédiaire de cibles protéiques d’origine humaine, qui pourraient être actives dans des cibles protéiques similaires chez le parasite du paludisme.

Travaillant dans le cadre du projet Malaria Drug Accelerator, Tarrick Qahash, un étudiant de premier cycle devenu technicien du laboratoire de Llinás à Penn State, a utilisé la métabolomique basée sur la spectrométrie de masse pour déterminer la réponse du parasite à une variété de médicaments antipaludiques.

« Dans le cancer, le sapanisertib inhibe une protéine kinase appelée mTOR qui régule une variété de processus cellulaires, y compris la réponse immunitaire et l’autophagie. Cependant, jusqu’à cette étude, on ne savait pas comment cela affecterait le parasite du paludisme », a déclaré Llinás.

« Nous avons utilisé un processus appelé profilage métabolique des empreintes digitales et avons découvert que la réponse du parasite au sapanisertib ressemblait à une inhibition par d’autres inhibiteurs de la protéine kinase que nous avions étudiés. Grâce à ses effets sur le métabolisme de l’hémoglobine du parasite, une protéine qui transporte l’oxygène dans le sang, nous avons déterminé que le sapanisertib inhibe principalement la kinase appelée PfPI4Kβ, mais nous avons également découvert qu’il peut cibler une kinase appelée PKG. »

Les kinases ont été largement étudiées en tant que cibles thérapeutiques dans de nombreuses maladies en raison de leur importance dans la fonction cellulaire. Cela les rend attrayants pour une réutilisation dans d’autres maladies, y compris le paludisme. Des cibles kinases essentielles aux multiples étapes du cycle de vie du parasite du paludisme ont en effet déjà été identifiées.

Impact potentiel

Cette étude ouvre de nouvelles voies pour le développement rationnel de médicaments contre le paludisme conçus pour inhiber deux cibles protéiques ou plus dans le parasite du paludisme. Cela pourrait également présenter des avantages pour les patients en milieu clinique, car il est plus difficile pour le parasite de développer une résistance à un médicament qui tue par de multiples mécanismes.

Reconnaissant les problèmes de sécurité potentiels liés à l’utilisation d’un médicament anticancéreux dans le traitement du paludisme, l’équipe de recherche s’efforce maintenant de comprendre les moteurs de l’efficacité du sapanisertib, les doses requises correspondantes et la fenêtre thérapeutique pour le paludisme. L’objectif est de comparer la différence entre la dose humaine prédite de sapanisertib pour le paludisme et la dose maximale tolérée utilisée pour traiter le cancer.

« Ce travail souligne l’importance des partenariats de recherche locaux et internationaux pour résoudre les défis humains critiques basés sur l’intérêt et la responsabilité mutuels », a déclaré Chibale. « Cela montre comment des progrès scientifiques et médicaux peuvent être réalisés lorsque l’industrie et les institutions universitaires partagent leurs connaissances et leur expertise. »