Des chercheurs du Center for RNA Research, Institute for Basic Science (IBS), à Séoul, ont publié une étude avec de nouvelles informations critiques sur la structure et la fonction de l’enzyme Dicer. Dicer est une enzyme nécessaire à la biogenèse des miARN et des petits ARN interférents (siARN), qui à leur tour sont les moteurs du silençage de l’ARN et de la régulation post-transcriptionnelle de l’expression génique, l’un des nombreux contrôles de l’organisme sur la production de protéines.
Le silençage de l’ARN nécessite un traitement efficace de l’ARN double brin en miARN et siARN par Dicer. Comme son nom l’indique, Dicer prend la plus grande structure, l’ARN double brin, et la coupe en petits morceaux fonctionnels. La spécificité du traitement de Dicer n’était auparavant que partiellement comprise, et une partie de l’activité de découpe, bien que fonctionnelle, devait être expliquée.
L’étude, « Sequence determinant of small RNA production by DICER », a été publiée dans la revue Nature.
La recherche actuelle a révélé un élément agissant en cis profondément conservé, appelé «motif GYM», près du site de clivage. Cela signifie que lorsque Dicer clive des molécules d’ARN précurseurs pour produire des miARN, il peut utiliser des points de repère (éléments cis-régulateurs) dans l’ARN pour savoir précisément où couper. Ce mécanisme permet à Dicer de remplacer le mécanisme précédemment identifié de comptage de type « règle » à partir des extrémités 5 ‘et 3’ du pré-miARN et résout le mystère autour de la façon dont certains des découpages de précision ont lieu.
L’étude a utilisé des dosages massivement parallèles avec des variantes de pré-miARN et l’enzyme humaine Dicer (DICER1). Les chercheurs ont modifié de manière sélective le motif GYM, évalué la capacité de l’enzyme Dicer modifiée à traiter l’ARN double brin et ont découvert qu’il s’agissait d’un « déterminant puissant du traitement médié par DICER ». Le motif GYM intact a également amélioré l’interférence ARN.
Reconnaissance des tiges par dsRBD et RIIID. Le dsRBD C-terminal de DICER montre un grand changement de conformation pour accueillir l’ARNdb dans la vallée catalytique. Près des sites de clivage, ce sillon majeur de l’hélice d’ARN est élargi et pris en sandwich entre dsRBD et RIIIDa. Le décalage du motif GYM est reconnu par R1855 de dsRBD. Crédit: Nature (2023). DOI : 10.1038/s41586-023-05723-3
L’analyse a également révélé qu’une substitution associée au cancer dans Dicer perturbe la reconnaissance du motif GYM. Cette découverte pourrait être d’une importance cruciale pour les recherches futures, car certains cancers sont corrélés à des niveaux accrus ou diminués de Dicer, et l’association n’est pas encore comprise.
Ensemble, les chercheurs déclarent que leurs découvertes « … révèlent un mécanisme intégral et conservé de reconnaissance du substrat par DICER et fournissent un cadre pour comprendre comment DICER produit de petits ARN pour la régulation biologique et thérapeutique. »
Plus d’information:
Young-Yoon Lee et al, Structure du complexe humain DICER-pré-miARN dans un état de découpe, Nature (2023). DOI : 10.1038/s41586-023-05723-3
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