Les noyaux de nos cellules sont des entrepôts miniatures protégeant le plan génétique pour la machine biologique du corps. Au fur et à mesure que les entrepôts vont, les noyaux ressemblent plus à des bibliothèques qu’à des coffres bancaires. Trop de composants cellulaires ont besoin d’accéder au génome pour le verrouiller comme Fort Knox. Au lieu de cela, de grands groupements de plus de 1 000 molécules de protéines individuelles appelées complexes de pores nucléaires (PNJ) poivrièrent la membrane divisée, servant de passerelles pour les matériaux et les messages entrant et sortant du noyau.
Bien que le besoin fondamental de ce service de navette soit constant, les scientifiques ont montré que les cellules ajustent dynamiquement leurs quantités de PNJ, comme un magasin de détail ouvrant plus ou moins de lignes de paiement tout au long de la journée. Ces fluctuations des points d’accès au génome ont été observées dans différents types de cellules, stades de développement, conditions environnementales et dans des maladies telles que la neurodégénérescence et le cancer.
« Aussi important que les PNJ soient destinés à soutenir des cellules saines, et malgré les liens que nous et d’autres avons trouvés sur la maladie, nous avons encore beaucoup à apprendre sur la façon dont les cellules contrôlent la production de ces passerelles génomiques », a déclaré Maximiliano D’Angelo, Ph.D., professeur agrégé dans le programme de métabolisme du cancer et de micro-environnement à Sanford Burnham Prebys.
D’Angelo et son équipe de recherche à Sanford Burnham Prebys résultats publiés dans Rapports cellulaires révélant les résultats du dépistage de l’ensemble du génome humain pour trouver des facteurs influençant le nombre de PNJ assemblés.
« Notre objectif était d’identifier les modulateurs de la formation des pores », a déclaré Stephen Sakuma, Ph.D., chercheur postdoctoral au Salk Institute, ancien étudiant diplômé du D’Angelo Lab et auteur principal de l’étude. « En découvrant les mécanismes que les cellules utilisent pour moduler la formation de pores, nous pouvons trouver de nouvelles approches thérapeutiques. »
L’équipe de recherche a constaté que les joueurs les plus influents dans le processus étaient des parties des équipes adverses: l’équipe de production fabriquant de nouvelles protéines et le personnel de conciergerie qui recycler les protéines et disposer des protéines excessives ou déformées.
« Il a attiré notre attention selon lequel les principaux régulateurs étaient des morceaux de la traduction des protéines ou des machines de dégradation », a déclaré D’Angelo, senior et auteur correspondant de l’étude.
« Bien que cela puisse sembler intuitif car ces processus affecteraient le nombre de protéines de nucléoporine utilisées pour construire des pores, cela n’avait pas été étudié auparavant. »
Les scientifiques ont également révélé le rôle des acteurs cellulaires impliqués dans le maintien de l’ARN messager (ARNm) qui porte des codes pour la construction de protéines hors du noyau. Les enquêteurs ont détaillé l’implication d’un regroupement de protéines appelées complexe CCR4-NOT, qui est responsable du déclenchement de l’élimination de l’ARNm.
« Nous avons constaté que ce complexe réduit les niveaux d’ARNm, ce qui diminue la traduction des blocs de construction NPC », a déclaré Sakuma. « Cela signifie qu’il est possible de réguler le nombre de PNJ de différentes manières en modifiant la traduction ou la dégradation des protéines, ou en stabilisant ou en déstabilisant les ARNm. »
En plus d’en savoir plus sur ces principaux régulateurs, les chercheurs étudient également d’autres facteurs identifiés dans l’écran à l’échelle du génome qui peuvent être utilisés pour affiner les niveaux de PNJ, ainsi que la recherche de petites molécules qui peuvent manipuler les PNJ.
Avec des recherches supplémentaires, D’Angelo et son équipe visent à trouver des moyens de réduire les PNJ dans les cellules cancéreuses en croissance imprudente pour arrêter ou retarder la progression de la maladie.
« Nos travaux antérieurs ont découvert que la réduction du nombre de PNJ est une stratégie prometteuse pour les traitements contre le cancer et que nous développons maintenant des méthodes pour le faire », a déclaré D’Angelo. Le groupe s’efforce également d’augmenter la fonction NPC dans les cellules cérébrales affligées de maladies neurodégénératives telles que la démence.
Plus d’informations:
La régulation homéostatique des nucléoporines est un moteur central de la biogenèse des pores nucléaires, Rapports cellulaires (2025). Doi: 10.1016 / j.celrep.2025.115468. www.cell.com/cell-reports/full… 2211-1247 (25) 00239-6