L’épissage alternatif est un processus biologique fondamental qui permet aux cellules de fabriquer de nombreux types différents d’ARNm et de protéines à partir d’un nombre limité de gènes. Pour de nombreux animaux, y compris les humains, il s’agit d’une caractéristique essentielle au développement de cellules complexes telles que les muscles ou les neurones.
Son importance fondamentale signifie que l’épissage alternatif est un processus très étroitement réglementé. Mais une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans la revue Avancées scientifiques a trouvé des preuves que la régulation de l’épissage alternatif, qui se passe rarement mal dans les cellules saines, se détraque dans un endroit inattendu : les cellules d’un embryon nouvellement formé.
Des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone ont fait cette découverte après avoir créé un atlas des événements d’épissage au cours du développement précoce des vaches, des humains et des souris.
Ils ont découvert que lorsque les embryons humains sont des boules de seulement 8 cellules, ils expriment une grande variété d’ARNm alternatifs, à tel point que la diversité d’épissage était la plus élevée jamais enregistrée dans toutes les cellules ou tissus étudiés à ce jour. Lorsque les embryons sont passés au stade suivant de développement, leur activité d’épissage est revenue à la normale.
Selon les auteurs de l’étude, c’est la preuve que la régulation de l’épissage alternatif s’effondre temporairement à un stade crucial du développement connu sous le nom d’activation du génome zygotique. C’est à ce moment qu’un embryon précoce passe de l’utilisation de ressources maternelles telles que les protéines et l’ARN à la fabrication des siens.
Il est important de noter que les chercheurs pensent que le phénomène nouvellement découvert se produit parce qu’il est programmé en fonction du développement – un acte délibéré de sabotage. « Nous pensons que cela se produit parce qu’il y a des instructions dans notre génome qui disent à quelques gènes de ne pas faire leur travail à ce stade de développement. Les cellules embryonnaires gâchent leur épissage exprès et elles le font pour une raison fonctionnelle », déclare le professeur de recherche de l’ICREA. Manuel Irimia, auteur principal de l’étude.
Un indice important expliquant pourquoi la régulation de l’épissage échoue à ce moment crucial réside dans la fonction des protéines affectées. Les chercheurs ont découvert que l’échec de l’épissage détruisait les protéines responsables de la réponse aux dommages à l’ADN.
« Nous avons vu que la réponse aux dommages de l’ADN à ce stade de développement était faible. Bien que l’échec de l’épissage ne soit pas le seul facteur affectant ce mécanisme de défense, il est en partie responsable de la destruction des protéines impliquées. Nous ne savons pas pourquoi cela se produit, mais c’est peut-être parce que la transcription elle-même comporte un risque d’endommagement de l’ADN. Lorsque les embryons activent leur génome pour la première fois et commencent à transcrire, il peut y avoir des compromis à faire pour éviter un échec du développement », explique la Dre Barbara Pernaute, chercheuse postdoctorale au CRG et co-premier auteur de l’étude.
Selon le Dr Pernaute, ces résultats améliorent notre compréhension de la façon dont les embryons se développent au cours de ces premiers stades et pourraient ouvrir la voie à des améliorations dans les technologies de procréation assistée.
Les résultats pourraient également être utiles pour faire avancer les efforts de recherche dans la création de cellules totipotentes à partir de cellules souches, une aspiration à long terme pour la médecine régénérative. Comme ces cellules embryonnaires précoces sont de véritables cellules totipotentes, la connaissance du mécanisme pourrait conduire à des avancées qui inverseraient l’ingénierie des cellules souches pour induire la totipotence.
« Des études récentes menées par d’autres groupes de recherche à travers le monde ont montré que l’induction artificielle du mécanisme que nous trouvons dans notre étude transforme les cellules souches en cellules totipotentes. Nous pensons que ces échecs d’épissage programmés se produisent également dans d’autres contextes physiologiques. Nous ne faisons qu’effleurer le surface pour l’importance de ce mécanisme pour les processus biologiques », conclut le Dr Irimia.
Christopher DR Wyatt et al, Un échec d’épissage programmé par le développement contribue à l’atténuation de la réponse aux dommages à l’ADN lors de l’activation du génome zygotique des mammifères, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abn4935
Fourni par le Centre de régulation génomique