Dans une découverte qui a des ramifications importantes pour les troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer, les chercheurs du RIKEN ont découvert comment trois molécules chaperonnes dans les cellules de levure travaillent ensemble pour briser les agrégats de protéines fibrillaires riches en feuillets bêta connus sous le nom de fibrilles amyloïdes.
Les protéines mal repliées ne peuvent pas faire leur travail correctement. Certaines protéines mal repliées connues sous le nom de prions sont particulièrement insidieuses car elles transmettent leurs formes déformées aux protéines qui les entourent, qui s’enchevêtrent ensuite pour former des radeaux robustes appelés fibrilles amyloïdes. Les fibrilles amyloïdes ont été impliquées dans des maladies à prions (comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob), qui sont toujours mortelles, et des troubles neurodégénératifs comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
Le processus par lequel les fibrilles amyloïdes se forment a reçu beaucoup d’attention, mais on en sait beaucoup moins sur le mécanisme par lequel elles se décomposent dans les cellules. Ce processus de désagrégation est important car les fragments qu’il produit pourraient permettre aux prions de se propager entre les cellules.
« De nombreux chercheurs ont étudié le mécanisme de formation des fibrilles amyloïdes, mais il y a eu très peu d’études sur la désagrégation amyloïde », explique Motomasa Tanaka du RIKEN Center for Brain Science. « Cependant, les petits fragments de protéines servent de graines pour la formation de fibrilles amyloïdes ailleurs, et des travaux antérieurs de notre part suggèrent que la désagrégation de l’amyloïde est en fait plus importante que la croissance des fibrilles amyloïdes. »
De plus, savoir comment les fibrilles amyloïdes sont brisées pourrait aider les chercheurs à développer des traitements contre les prions et les maladies neurodégénératives.
Maintenant, Yoshiko Nakagawa, Tanaka et leurs collègues ont utilisé une forme de microscopie à fluorescence à molécule unique pour filmer comment trois molécules se coordonnent pour briser les fibrilles amyloïdes dans un système prion dans la levure.
Ils ont constaté que la rupture commence par deux chaperons, Hsp70 et Hsp40, préparant le sol en se liant à la fibrille. Un troisième chaperon, Hsp104, fragmente ensuite la fibrille en se liant à plusieurs reprises au même site.
Fait intéressant, l’équipe a découvert qu’en plus de ce mécanisme de fragmentation, un mécanisme de dissolution brise également les fibrilles mais par une chorégraphie de chaperon très différente. Le mécanisme qui se produit dépend de la forme moléculaire, ou de la confirmation, de la fibrille.
Il y avait beaucoup de surprises dans cette étude, note Tanaka. « Nous ne nous attendions pas à ce que Hsp104 se fixe autant de fois au même site pour fragmenter les fibrilles amyloïdes », dit-il. « Et les modes de désagrégation pour les deux confirmations de fibrilles différentes sont très différents : le mécanisme de fragmentation a produit de nombreux fragments minuscules, alors que la fluorescence de la fibre amyloïde a progressivement disparu pour le mécanisme de dissolution. »
L’équipe a l’intention d’explorer les mécanismes plus en détail et, à l’avenir, elle espère atteindre une résolution atomique.
Yoshiko Nakagawa et al, désagrégation dépendante de la conformation amyloïde dans un système prion de levure reconstitué, Nature Chimie Biologie (2022). DOI : 10.1038/s41589-021-00951-y