Mycobacterium tuberculosis, l’agent causal de la tuberculose, reste la principale cause de maladie infectieuse dans le monde, affectant environ un quart de la population mondiale. Le traitement des infections est problématique en raison de l’émergence de souches résistantes aux médicaments ; Cependant, Helen Zgurskaya, professeure à l’Université de l’Oklahoma et spécialiste de la résistance aux antibiotiques, mène des recherches sur de nouveaux traitements thérapeutiques potentiels pour la maladie.
Zgurskaya, professeure de recherche George Lynn Cross au Département de chimie et de biochimie du Dodge Family College of Arts and Sciences, est l’auteur correspondant de l’article « L’activité de transfert de protons de la MmpL3 reconstituée est modulée par des mimiques de substrat et des inhibiteurs », publié dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
« C’est l’une des maladies infectieuses les plus effrayantes qui touche des milliards de personnes dans le monde », a déclaré Zgurskaya. « Comme beaucoup d’autres infections bactériennes, elle devient de plus en plus résistante aux antibiotiques. Actuellement, le traitement nécessite une association d’antibiotiques pris par les patients pendant six mois, mais imaginez maintenant que la maladie ne réponde pas au traitement. Nous sommes à court d’options thérapeutiques. pour cette infection, et nous avons besoin de nouveaux médicaments. L’article que nous avons publié vise à comprendre comment de nouveaux inhibiteurs récemment découverts tuent l’agent pathogène.
L’équipe de chercheurs, qui comprenait Casey Stevens, Ph.D., l’associée de recherche postdoctorale Svitlana Babii et le professeur adjoint de recherche Jitender Mehla, a étudié le transporteur MmpL3 et ses analogues qui sont importants pour la physiologie de Mycobacterium tuberculosis et la découverte de médicaments antimycobactériens. Ces transporteurs sont essentiels à l’assemblage de la membrane externe bactérienne nécessaire à la croissance bactérienne et à la résistance aux antibiotiques. Dans cette étude, les chercheurs ont purifié et reconstitué avec succès MmpL3 et ses analogues dans des membranes artificielles. Ils ont également généré une série d’imitateurs de substrats et d’inhibiteurs spécifiques à ces transporteurs et analysé leurs activités et propriétés.
Les chercheurs ont découvert que toutes les protéines reconstituées facilitent la translocation des protons à travers les membranes, mais les analogues de MmpL3 étudiés diffèrent considérablement dans leurs réponses au pH et leurs interactions avec les imitateurs de substrat et les inhibiteurs d’indole-2-carboxamide. Leurs résultats suggèrent en outre que certains inhibiteurs abolissent l’activité de transport de MmpL3 et de ses analogues par inhibition de la translocation des protons.
L’étude fournit une base biochimique pour comprendre le mécanisme de ces transporteurs et leur inhibition par des composés à petites molécules qui faciliteront le développement de nouveaux antibiotiques efficaces.
Zgurskaya s’attend à ce que la prochaine étape consiste à utiliser les méthodes et les techniques développées par l’équipe pour analyser d’autres inhibiteurs afin d’identifier ceux qui sont les plus efficaces, qui, espérons-le, feront ensuite l’objet d’essais cliniques.
Pour cette recherche, l’équipe de l’OU a collaboré avec des scientifiques de l’Université d’État du Colorado, de l’Université Creighton et du Georgia Institute of Technology.
Casey M. Stevens et al, l’activité de transfert de protons du Mycobacterium tuberculosis reconstitué MmpL3 est modulée par des imitateurs de substrat et des inhibiteurs, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2113963119