Une cascade d’événements divers est nécessaire pour la transmission des signaux à l’intérieur des cellules. Celles-ci incluent plusieurs modifications de protéines pour activer ou désactiver leur fonction. Afin d’assurer une transmission rapide du signal, les protéines de signalisation s’accumulent de manière transitoire à des sites spécifiques de la cellule, où elles peuvent former des condensats biomoléculaires.
Une équipe dirigée par le professeur Konstanze Winklhofer, chef du département de biologie cellulaire moléculaire de l’Université de la Ruhr à Bochum, a observé que la protéine de signalisation NEMO forme également des condensats et a identifié le mécanisme sous-jacent. Ces découvertes sont cruciales pour comprendre les processus de signalisation dans les systèmes immunitaire et nerveux. Les chercheurs rendent compte de cette découverte dans un numéro de la revue Alliance des sciences de la vie le 31 janvier 2023.
Activer et désactiver les protéines
Un certain nombre de processus cellulaires sont initiés par la liaison de ligands, tels que des hormones, des neurotransmetteurs ou des cytokines à des récepteurs spécifiques dans la membrane cellulaire. « La transduction du signal doit être strictement régulée de manière spatiale et temporelle, afin de déclencher une réponse cellulaire appropriée d’une part et d’éviter des réponses excessives d’autre part », explique Konstanze Winklhofer. La régulation peut être obtenue en modifiant temporairement les protéines, par exemple en fixant des groupes phosphate ou des chaînes de petites protéines d’ubiquitine.
Pour faciliter une régulation rapide, des molécules de signalisation et des enzymes régulant leur activité peuvent s’accumuler dans des condensats dits biomoléculaires. « Considérez cela comme une accumulation temporaire de ces molécules à des sites spécifiques de la cellule », explique Konstanze Winklhofer. Cette accumulation de molécules ressemble à des gouttelettes sans barrière externe sous forme de membrane.
NEMO a besoin de chaînes d’ubiquitine
Le groupe de recherche de Konstanze Winklhofer a montré que de tels condensats biomoléculaires se forment lors de l’activation du facteur de transcription NF-κB. Ce facteur de transcription est activé par diverses voies de signalisation, par exemple dans les réponses immunitaires innées induites par les cytokines interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou par un certain nombre de facteurs neurotrophiques du système nerveux.
La protéine NEMO (modulateur essentiel de NF-κB) joue un rôle central dans l’activation de NF-κB. Divers stimuli activateurs de NF-κB déclenchent la formation de chaînes de molécules d’ubiquitine. NEMO se lie à ces chaînes, modifie sa conformation et, par conséquent, active certaines enzymes nécessaires à la transduction du signal.
Konstanze Winklhofer et son équipe ont découvert que NEMO ne peut former des condensats biomoléculaires que lorsqu’il interagit avec les chaînes d’ubiquitine. Si la liaison de NEMO aux chaînes d’ubiquitine est altérée par une mutation du gène NEMO, aucun condensat ne se forme et NF-κB n’est pas activé.
Une mutation pathogène inhibe la fonction de NEMO
« Nous avons identifié une mutation dans le gène NEMO situé sur le chromosome X qui inhibe la capacité de NEMO à se lier aux chaînes d’ubiquitine », explique Konstanze Winklhofer. Par conséquent, NEMO est incapable de promouvoir la signalisation. Le mutant NEMO est associé à une maladie appelée Incontinentia pigmenti. Les manifestations cliniques de cette maladie comprennent des anomalies cutanées et des symptômes neurologiques. Chez les hommes, cette maladie est généralement mortelle, car ils n’ont qu’un seul chromosome X.
« La caractérisation de ce mutant NEMO dans des modèles cellulaires a contribué de manière significative à notre compréhension des processus de signalisation impliqués dans l’activation de NF-κB », déclare Konstanze Winklhofer. « Nous étudions actuellement les fonctions spécifiques de NEMO dans les cellules neuronales et immunitaires et son rôle possible dans la médiation des interférences entre le système nerveux et immunitaire. »
Plus d’information:
Simran Goel et al, L’ubiquitination linéaire induit une séparation de phase NEMO pour activer la signalisation NF-κB, Alliance des sciences de la vie (2023). DOI : 10.26508/lsa.202201607