La stéréochimie, ou l’étude des arrangements spatiaux des atomes dans une molécule, est une sous-discipline très explorée de la chimie organique. Elle a conduit à la synthèse de nombreux composés chiraux – des composés avec des images miroir ou des énantiomères non superposables – qui ont trouvé des applications dans des domaines allant de la biodétection à la nanotechnologie et à l’administration de médicaments.
Par exemple, les composés chiraux isotopiques deutérés (contenant du deutérium), dont la plupart portent un atome de carbone asymétrique, sont largement utilisés comme molécules sondes pour l’étude mécaniste dans les réactions biochimiques et synthétiques.
Contrairement aux composés deutérés à chiralité centrale bien connus, les atropisomères isotopiques, c’est-à-dire les composés formés à la suite d’une rotation stériquement gênée autour d’une simple liaison, sont très rares. À l’heure actuelle, des atropisomères isotopiques avec une stabilité rotationnelle et une pureté stéréochimique élevées n’ont pas été signalés.
La détection des composés chiraux isotopiques est généralement difficile en raison des différences infimes entre les propriétés chimiques et physiques de leurs atomes H et D. Dans le cas des atropisomères, cette difficulté est encore accrue, en raison de leur faible stabilité rotationnelle et de la distance spatiale entre leurs atomes H et D.
Récemment, une équipe de chercheurs japonais, comprenant le professeur Osamu Kitagawa de l’Institut de technologie de Shibaura et ses étudiants Shota Miwa et Ryunosuke Senda, a mené une étude pour synthétiser des atropisomères isotopiques avec une stabilité rotationnelle et une pureté optique élevées. Leur article, publié dans Le Journal de la chimie organique le 10 octobre 2022 a été choisi comme l’un des quatre articles vedettes de 2022, parmi plus d’un millier de publications dans cette revue.
« J’ai toujours été intéressé par la préparation de molécules organiques avec des structures uniques. J’étais particulièrement curieux de la vérification des atropisomères isotopiques stables en rotation », explique le Dr Kitagawa tout en discutant de sa motivation derrière l’étude.
Pour l’étude, l’équipe a utilisé N—C axialement chiral 3-(2-bromo-4,6-diméthylphényl)-2-éthylquinazolin-4-one—un mélange racémique, c’est-à-dire un mélange qui contient des quantités égales de gauche et de droite énantiomères. Tout d’abord, ils ont effectué une résolution optique cinétique du mélange racémique par une réaction d’hydrodébromation catalysée par le palladium chiral suivie d’une purification optique pour obtenir des énantiomères optiquement purs.
Par la suite, le couplage croisé de Suzuki-Miyaura des énantiomères avec CD3B(OH)2 a donné les 3-(2-CD3-6-méthylphényl)quinazolin-4-ones désirées possédant une légère rotation optique. Cependant, étant donné que les énantiomères préparés ne pouvaient pas être séparés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) à l’aide d’une colonne chirale, leur pureté optique et leur stabilité rotationnelle n’ont pas été déterminées. Cela a conduit l’équipe à préparer les dérivés diastéréoisomères de la quinazolinone.
En conséquence, les 3-(2-trideutériométhyl-4,6-diméthylphényl)-2-(1-phénylpropan-2-yl)quinazolin-4-ones avec un atropisomérie et un carbone chiral ont été préparés.
Grâce à des mesures de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, l’équipe a détecté une nette différence d’hydrogène ortho-méthyle entre les diastéréoisomères (l’atropisomérie isotopique basée sur la discrimination CH3/CD3). De plus, ils ont découvert que les quinazolinones diastéréoisomères préparées ont une pureté énantio- et diastéréomérique élevée et une stabilité rotationnelle élevée.
« Notre travail est le premier à démontrer la synthèse asymétrique d’atropisomères isotopiques et à vérifier l’atropisomérie isotopique stable en rotation. Ces résultats pourraient être trop préliminaires pour contribuer bientôt à des applications réelles. Cependant, j’espère sincèrement que davantage de scientifiques seront inspirés par nos travaux. et contribuer à des recherches similaires », conclut le Dr Kitagawa, tout en discutant de la pertinence de ces découvertes.
Shota Miwa et al, Synthèse asymétrique d’atropisomères isotopiques basée sur la discrimination ortho-CH3/CD3 et leurs propriétés structurelles, Le Journal de la chimie organique (2022). DOI : 10.1021/acs.joc.2c02185
Fourni par l’Institut de technologie de Shibaura