Synthèse concise de la pleurotine développée

Du point de vue des chimistes, la pleurotine est une molécule intrigante.

Il existe des preuves solides de propriétés thérapeutiques inexploitées en tant qu’inhibiteur de tumeur et antibiotique. Il a une structure complexe fascinante (six anneaux ! huit stéréocentres !). Et il a été difficile de synthétiser au fil des décennies. La dernière fois que les chimistes ont réussi cela, c’était en 1988 et ils avaient besoin de 26 étapes pour le faire.

Pour le Sorensen Lab de Princeton Chemistry, ces qualités faisaient partie de l’attrait pour un investissement à long terme de temps et d’énergie qui s’est concrétisé.

Le laboratoire rapporte une synthèse concise de la pleurotine par la réaction de Diels-Alder et une épimérisation radicale qui transforme un cis-hydrindane en trans-hydrindane souhaité. Leur intermédiaire de stade avancé croise la synthèse de 1988 vers la fin du processus, réduisant ainsi de treize le nombre total d’étapes nécessaires à la synthèse.

Le processus du laboratoire pourrait produire une famille élargie de candidats de dépistage anticancéreux de type pleurotine qui, en fin de compte, pourraient être utiles aux sociétés pharmaceutiques cherchant à exploiter la promesse de la pleurotine en tant que médicament de nouvelle génération.

« La pleurotine est une molécule très sensible, elle est très réactive. Mais elle n’a pas encore fait ses preuves en tant que médicament, en partie parce qu’elle n’est pas très soluble dans l’eau », a déclaré John Hoskin, étudiant diplômé de troisième année, auteur principal de l’article. « Idéalement, vous voulez modifier sa structure : modifier ici, modifier ici, mettre un hydroxy ici ou un phosphate là, faire quelques modifications très minutieuses. »

« Et puisque vous ne pouvez pas vraiment faire cela à partir de la pleurotine elle-même, notre approche consistera à incorporer les changements à partir d’une synthèse de base, ce qui n’est possible qu’en raison de la brièveté de la route. Ensuite, vous vous retrouvez avec ce que l’on appelle analogues qui sont très similaires à ce produit naturel mais qui ont ces changements stratégiques. »

« A Concise Synthesis of Pleurotin Enabled by a Nontraditional CH Epimerization » a été publié le mois dernier dans le Journal de l’American Chemical Society par Hoskin, et PI Erik Sorensen, professeur Arthur Allan Patchett en chimie organique au Département de chimie.

« Quand un chimiste regarde une structure comme celle-ci, il n’y a pas de stratégies évidentes à adopter pour la créer à partir de composés simples », a déclaré Sorensen. Son laboratoire a commencé à travailler sur la pleurotine en 2008 pour rencontrer une série de déceptions. Jusqu’ici.

« Si vous prenez de la pleurotine et dites, je veux faire de la chimie sélective sur sa périphérie afin que nous puissions construire de nouvelles molécules avec des propriétés améliorées, alors peut-être qu’il y aura de meilleurs agents anticancéreux », a-t-il ajouté. « Donc, John et moi avons été attirés par le défi de développer une approche chimique pour construire ce cadre en aussi peu d’étapes que possible. »

« Huit étapes est un assez petit nombre d’étapes pour une molécule de cette complexité », a déclaré Sorensen. « Cette recherche témoigne de la compétence de John en tant que concepteur et exécuteur de la synthèse organique. »

Promesse inexploitée depuis 1947

Pleurotin dérive du champignon Pleurotus griseus. Les chercheurs ont d’abord décrit la molécule dans un article publié en 1947 comme inhibant la croissance de Staphylococcus aureus, la source des infections à staphylocoques. C’était 41 ans avant la synthèse marquante de la pleurotine par David Hart, aujourd’hui professeur émérite à l’Ohio State University.

Mais en raison de l’incapacité à la synthétiser facilement, la pleurotine n’a pas été étudiée à son plein potentiel. C’est alors que le Sorensen Lab est intervenu.

Pour réduire les étapes vers la synthèse, les chercheurs ont utilisé une tactique éprouvée en synthèse organique appelée transfert d’atome d’hydrogène 1,5, dans laquelle un radical réactif centré sur l’oxygène « s’étend » et arrache un hydrogène d’un carbone qui fait partie de la structure de la pleurotine pour former un nouveau radical. Les chercheurs ont ensuite utilisé ce radical pour recevoir de l’hydrogène à partir d’un thiol exogène qui permettrait au stéréocentre de basculer vers une configuration alternative ou trans.

« Nous avons essayé de nombreuses stratégies différentes et finalement, ce qui a fonctionné, c’est cette étape d’inversion pour passer de ce cis-hydrindane au trans-hydrindane. C’est l’idée clé », a déclaré Hoskin. « En utilisant la fonctionnalité inhérente à la molécule – cet oxygène – nous pourrions, comme si nous utilisions une paire de pinces microscopiques, arracher cet hydrogène et retourner ce carbone pour obtenir le trans-hydrindane nécessaire. »

Le processus génère un produit final racémique, créant des versions gauche et droite dans des proportions égales. Un seul d’entre eux est susceptible d’être bioactif. Maintenant que la synthèse formelle est terminée de manière plus concise, a déclaré Hoskin, le prochain défi consistera à produire une seule version d’image miroir de la molécule et de ses analogues.

« Cette recherche montre la puissance d’une brève synthèse », a déclaré Hoskin. « Il ne faut qu’une semaine pour parcourir tout le parcours. »

Sorensen a ajouté: « Je pense que ce travail nous place dans une position favorable vers notre objectif plus large d’élargir la classe des agents anticancéreux à base de pleurotine. »